Iontoforesis de treprostinil para mejorar la cicatrización de heridas en las úlceras cutáneas del pie diabético (InTREPiD)

Las úlceras del pie diabético (UPD) representan un grave problema de salud pública asociado a una importante morbilidad y costes sanitarios. A pesar del tratamiento etiológico óptimo y la atención local, la amputación es frecuente, lo que acentúa la necesidad de nuevos tratamientos. La isquemia tisular es la causa principal de las UPD que no cicatrizan. La microcirculación cutánea, al proporcionar perfusión tisular, hemostasia de líquidos y suministro de oxígeno y nutrientes, desempeña un papel fundamental en la fisiopatología y la cicatrización deficiente de las UPD.

Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que la microcirculación de la piel, y más específicamente la vía de la prostaciclina (PGI2), es un objetivo interesante para el tratamiento local de las UPD. De hecho, además de su potente efecto vasodilatador, PGI2 desempeña un papel en la promoción de la migración de fibroblastos y la angiogénesis en modelos de heridas.

Sin embargo, el beneficio de sistémico (es decir, IV o SC) se contrarresta con efectos secundarios potencialmente graves inducidos por la vasodilatación (p. fuertes dolores de cabeza, sofocos, taquicardia e hipotensión). Estas propiedades limitan la dosis y están asociadas con problemas de seguridad y mayores costos. La paradoja es que la microvasculatura alterada impide que el fármaco, cuando se administra por vía intravenosa, se difunda adecuadamente a la herida. Por lo tanto, se necesitan dosis elevadas, lo que lleva a reacciones adversas a los medicamentos.

La originalidad de este enfoque es administrar localmente análogos de PGI2 cargados negativamente dentro y alrededor de la herida bajo la influencia de una corriente de baja intensidad, a través de un método llamado iontoforesis. La iontoforesis permite una administración controlada de fármacos ionizados en/a través de la piel bajo la influencia de una corriente de baja intensidad. Además, se sabe que las señales eléctricas endógenas en la herida desempeñan un papel en la cicatrización, al aumentar la migración dirigida de queratinocitos, fibroblastos y neutrófilos. La estimulación eléctrica exógena imitaría este fenómeno con un impacto positivo en la cicatrización de heridas. En resumen, tanto el fármaco como su vehículo podrían, por lo tanto, funcionar de forma sinérgica, al mismo tiempo que administran el fármaco localmente, limitando así los efectos secundarios debidos a la difusión sistémica.

Este es un estudio de fase I/II prospectivo, monocéntrico, controlado, aleatorizado, doble ciego. El objetivo principal es evaluar el efecto de la iontoforesis de treprostinil en el cierre de heridas durante 12 semanas, en pacientes con UPD. Los investigadores compararán el cierre de la herida, expresado como cambio porcentual del área de la herida a lo largo del tiempo (seguimiento de 12 semanas), entre 3 grupos: iontoforesis de treprostinil, iontoforesis de placebo y atención estándar. El área de la herida se evaluará con una cámara digital y un software de análisis de imágenes.

Los objetivos secundarios son:

• Evaluar el efecto de la iontoforesis de treprostinil sobre la cicatrización completa durante 3 meses
• Evaluar el efecto de la iontoforesis de treprostinil en el tiempo hasta la curación completa
• Evaluar el efecto de la iontoforesis de treprostinil sobre la perfusión de la piel en el sitio de la úlcera y alrededor de la herida
• Evaluar el efecto de la iontoforesis de treprostinil en la oxigenación de la piel alrededor de la lesión y en la piel cicatrizada
• Evaluar la farmacocinética (FC) de la administración tópica de treprostinil en pacientes dañados (heridos)
• Evaluar la seguridad del procedimiento.

El estudio se dividirá en dos partes consecutivas:

Parte 1: de 8 a 24 pacientes con UPD (según el número total de dosis probadas y el número de dosis por paciente) se incluirán en un estudio de seguridad de dosis única ascendente (SAD) de iontoforesis de treprostinil.

Parte 2: 36 pacientes con UPD asociada con disfunción microvascular (+/- neuropatía) se aleatorizarán en tres grupos para recibir: 1. Iontoforesis con treprostinil; 2. Iontoforesis con placebo; 3. Atención estándar. La administración de fármacos (placebo o treprostinil), pero no la atención estándar, será doble ciego. Después de un tratamiento de 10 días, el seguimiento incluye 6 visitas durante 10 semanas.