Ionophorèse du tréprostinil pour améliorer la cicatrisation des plaies dans les ulcères cutanés du pied diabétique (InTREPiD)

Les ulcères du pied diabétique (UPD) représentent un grave problème de santé publique associé à une morbidité et des coûts de santé importants. Malgré un traitement étiologique optimal et une prise en charge locale, les amputations sont fréquentes, accentuant la nécessité de nouveaux traitements. L'ischémie tissulaire est la principale cause des UPD non cicatrisantes. La microcirculation cutanée, en assurant la perfusion tissulaire, l'hémostase liquidienne et l'apport d'oxygène et de nutriments, joue un rôle essentiel dans la physiopathologie et l'altération de la cicatrisation des UPD.

Les chercheurs émettent donc l'hypothèse que la microcirculation cutanée, et plus précisément la voie des prostacyclines (PGI2), est une cible intéressante pour le traitement local des UPD. En effet, outre son puissant effet vasodilatateur, la PGI2 joue un rôle dans la promotion de la migration des fibroblastes et de l'angiogenèse dans des modèles de plaies.

Cependant, l'avantage de systémique (c'est-à-dire IV ou SC) est contrebalancée par des effets secondaires potentiellement graves induits par la vasodilatation (par ex. maux de tête sévères, bouffées vasomotrices, tachycardie et hypotension). Ces propriétés limitent la dose et sont associées à des problèmes de sécurité et à des coûts accrus. Le paradoxe est que la microvascularisation altérée empêche le médicament, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, de se diffuser correctement dans la plaie. Des doses élevées sont donc nécessaires, entraînant des réactions indésirables aux médicaments.

L'originalité de cette approche est de délivrer localement des analogues de PGI2 chargés négativement dans et autour de la plaie sous l'influence d'un courant de faible intensité, grâce à une méthode appelée ionophorèse. L'ionophorèse permet une administration contrôlée de médicaments ionisés dans/à travers la peau sous l'influence d'un courant de faible intensité. De plus, les signaux électriques endogènes dans la plaie sont connus pour jouer un rôle dans la cicatrisation, en augmentant la migration dirigée des kératinocytes, des fibroblastes et des neutrophiles. Une stimulation électrique exogène mimerait ce phénomène avec un impact positif sur la cicatrisation. En résumé, le médicament et son véhicule pourraient donc agir en synergie, tout en délivrant le médicament localement, limitant ainsi les effets secondaires dus à la diffusion systémique.

Il s'agit d'une étude de phase I/II prospective, monocentrique, contrôlée, randomisée, en double aveugle. L'objectif principal est d'évaluer l'effet de l'ionophorèse du tréprostinil sur la fermeture de la plaie pendant 12 semaines, chez des patients atteints d'UPD. Les enquêteurs compareront la fermeture de la plaie, exprimée en pourcentage de variation de la surface de la plaie au fil du temps (suivi de 12 semaines), entre 3 groupes : iontophorèse du tréprostinil, iontophorèse du placebo et norme de soins. La zone de la plaie sera évaluée à l'aide d'un appareil photo numérique et d'un logiciel d'analyse d'images.

Les objectifs secondaires sont :

• Évaluer l'effet de l'iontophorèse du tréprostinil sur la cicatrisation complète sur 3 mois
• Évaluer l'effet de l'iontophorèse du tréprostinil sur le temps nécessaire à la cicatrisation complète
• Évaluer l'effet de l'ionophorèse du tréprostinil sur la perfusion cutanée au site de l'ulcère et autour de la plaie
• Évaluer l'effet de l'ionophorèse du tréprostinil sur l'oxygénation cutanée autour de la lésion et sur la peau cicatrisée
• Évaluer la pharmacocinétique (PK) de l'administration topique de tréprostinil sur des tissus endommagés (blessés)
• Pour évaluer la sécurité de la procédure

L'étude sera divisée en deux parties consécutives :

Partie 1 : 8 à 24 patients atteints d'UFD (en fonction du nombre total de doses testées et du nombre de doses par patient) seront inclus dans une étude d'innocuité à dose unique ascendante (SAD) d'ionophorèse au tréprostinil.

Partie 2 : 36 patients atteints d'UPD associée à un dysfonctionnement microvasculaire (+/- neuropathie) seront randomisés en trois groupes pour recevoir soit : 1. une ionophorèse au tréprostinil ; 2. Ionophorèse placebo ; 3. Soins standards. L'administration de médicaments (placebo ou tréprostinil), mais pas les soins standards, se fera en double aveugle. Après un traitement de 10 jours, le suivi comprend 6 visites sur 10 semaines.