Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Tinostamustin-kondisjonering og autolog stamcelle (TITANIUM1)

25. mai 2021 oppdatert av: Mundipharma-EDO GmbH

Fase 1/2 åpen studie med Tinostamustin-kondisjonering og autolog stamcelletransplantasjon for bergingsbehandling ved residiverende/refraktært myelomatose (TITANIUM 1)

Fase 1

Hovedmålene for fase 1 av denne studien er å:

  • Etabler sikkerheten, toksisiteten og maksimal tolerert dose (MTD) for tinostamustinbehandlingsregimet.
  • Identifiser den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av tinostamustin for bruk i fase 2-delen av studien.

Det sekundære målet for fase 1 av denne studien er å:

- Undersøk farmakokinetikken (PK) til tinostamustin.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Studiedesign (metodikk):

Dette er en 2-delt, internasjonal, multisenter, åpen studie av bergingsbehandling med tinostamustin-kondisjonering etterfulgt av ASCT hos deltakere med residiverende/ refraktært myelomatose (MM). (ASCT er definert som berging hvis deltakeren allerede hadde mottatt en tidligere ASCT og gjennomgår en andre ASCT etter bevis på progressiv sykdom [PD].) Fase 1 av studien bruker et standard 3+3 doseeskaleringsdesign med mål om å definere dosebegrensende toksisiteter (DLTs) for tinostamustin-kondisjoneringsregimet og definere MTD og RP2D for bruk i fase 2-delen av studien.

Sikkerhetsvurderingskomiteen kan når som helst ta en beslutning om å stoppe doseeskalering eller undersøke mellomdoser. Den totale dosen av tinostamustin vil bli administrert på dag -1. Fase 2 av studien bruker en 2-trinns sekvensiell design (Simon, 1989). I trinn 1 av fase 2 vil opptil 31 deltakere i utgangspunktet bli påmeldt. Hvis mindre enn eller lik (<=) 25 deltakere av disse innledende 31 deltakerne opplever en respons, vil ingen flere deltakere bli registrert. Men hvis flere enn (>) 25 deltakere i trinn 1 av fase 2 opplever en respons, fortsetter påmeldingen i denne gruppen, med opptil 71 deltakere påmeldt. I fase 2 av studien vil alle deltakerne få tinostamustin ved RP2D administrert i fase 1 i henhold til samme tidsplan. Etter å ha gitt skriftlig informert samtykke, vil deltakerne bli screenet for studiekvalifisering innen 28 dager før dag 1 (dagen for ASCT). Deltakere som har minimum 2×106 CD34+-celler/kg kryokonservert og ellers er fastslått å være kvalifisert, basert på screeningsvurderinger, vil bli registrert og motta tinostamustin-behandlingsregimet. Tinostamustin-dosen vil bli administrert 24 timer før ASCT (dvs. dag -1). På dag 1 vil ASCs bli administrert intravenøst ​​(IV) i henhold til standard institusjonspraksis. Deltakerne vil motta støttende tiltak (inkludert vekstfaktorstøtte post-ASCT, antimikrobiell profylakse, røde blodlegemer og blodplatetransfusjon, og behandling for nøytropen feber) i henhold til standard institusjonspraksis.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

6

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Forente stater, 35294
        • University of Alabama
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Forente stater, 66160
        • University of Kansas Medical Center Kansas City
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Centre
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Forente stater, 28204
        • Carolinas Healthcare System
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37203
        • Vanderbilt-Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
        • Froedtert & Medical College of Wisconsin, Cancer Center - Froedtert Hospital
  • Norge
      • Oslo, Norge
        • Oslo Myeloma Center, Oslo University Hospital
  • Sveits
      • Basel, Sveits
        • Universitätsspital Basel
      • Bern, Sveits
        • Universitätsspital Bern
      • Saint Gallen, Sveits
        • Department of Clinical Research Oncology/Hematology, Kantonsspital St. Gallen
      • Zürich, Sveits
        • University Hospital Zurich

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 75 år (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Deltakerne har multippelt myelom (MM) og:

    en. Har tidligere fått ASCT etter standard førstelinje induksjonsbehandling. b. Har tegn på progressiv sykdom (PD), med progresjonsfritt intervall større enn eller lik (>=) 6 måneder i fase 1 >= 18 måneder i fase 2.

    • Progresjonsfritt intervall er definert som tiden fra dato for ASCT til PD. c. Mottok behandling med mindre enn eller lik (<=) 3 tidligere behandlingslinjer.
    • En behandlingslinje er definert som 1 eller flere sykluser av et planlagt behandlingsprogram. Når deltakerne har gjennomgått sekvensielle behandlingsfaser uten intervenerende progresjon, som induksjon, samling av perifere blodstamceller (PBSC), transplantasjon og konsolidering/vedlikehold, anses dette å være 1 behandlingslinje. En ny behandlingslinje startes som følge av PD eller tilbakefall.
  2. Komplett respons (CR), svært god delvis respons (VGPR), delvis respons (PR) eller minimal respons (MR) på bergingskjemoterapi, som bestemt av International Myeloma Working Group (IMWG) kriterier.
  3. Er etter Utforskerens mening en kandidat for konsolideringsterapi med tinostamustin etterfulgt av ASCT. (Merk at deltakere som planlegger å motta tandem ASCT ikke er kvalifisert for fase 1-delen av studien.)
  4. Har tilgjengelig autologt perifert blodstamcelleprodukt (PBSC) med CD34-celledose >= 2×106 celler/kg. Produktet kan være fra en samling før første ASCT eller senere andre samling. (Merk at, selv om det ikke er nødvendig, i fase 1, bør etterforskeren vurdere å melde deltaker med et stort antall tilgjengelige PBSC-er for å tillate påfølgende ASCT, ettersom deltakere i trinn 1 kan få en dose lavere enn den som er fastslått å være effektiv.)
  5. Alder 18-75 år.
  6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore mindre enn (<) 3 ved screening.
  7. Kreatininclearance >= 40 milliliter per minutt (ml/min), bestemt av et lokalt laboratorium ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen innen 28 dager før ASCT.
  8. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 40 prosent (%) innen 28 dager før ASCT.
  9. Tilstrekkelig lungefunksjon, definert som tvunget ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1), tvungen vital kapasitet (FVC) og karbonmonoksiddiffunderende kapasitet (DLCO) større enn (>) 50 % forutsagt innen 28 dager før ASCT.
  10. Tilstrekkelig leverfunksjon, som definert av en alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 2,5 × øvre normalgrense (ULN) og bilirubin <= 1,5 × ULN innen 28 dager før ASCT.
  11. Kalium innenfor det lokale laboratoriets normalområde. (Kaliumtilskudd er tillatt.)

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for studieopptak:

  1. Anamnese med involvering av sykdommer i sentralnervesystemet (CNS).
  2. Primær eller sekundær plasmacelleleukemi når som helst før transplantasjon.
  3. Hjerteinfarkt (MI) eller hjerneslag innen 6 måneder før screening.
  4. Ukontrollert akutt infeksjon.
  5. Hematopoetisk celletransplantasjon-komorbiditetsindeks (HCT-CI) > 6 poeng.
  6. Samtidig malign sykdom med unntak av behandlet basaliom/spinaliom i huden eller tidlig stadium av livmorhalskreft, eller tidlig stadium av prostatakreft. Tidligere behandling for andre maligne sykdommer (ikke oppført ovenfor) må være avsluttet minst 24 måneder før registrering og ingen tegn på aktiv sykdom skal dokumenteres siden da.
  7. Stor koagulopati eller blødningsforstyrrelse.
  8. Andre alvorlige medisinske tilstander som potensielt kan forstyrre fullføringen av behandlingen i henhold til denne protokollen eller som vil svekke toleransen for terapi eller forlenge hematologisk restitusjon.
  9. Mangel på samarbeid for å tillate studiebehandling som beskrevet i denne protokollen.
  10. Graviditet eller ammende kvinnelige deltakere.
  11. Bruk av kreftbekjempende midler innen 21 dager før forventet start av prøvebehandling og intervall på 14 dager til siste administrasjon av bergingsbehandling.
  12. Får behandling med legemidler som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet.
  13. QTc-intervall (Fridericias formel) > 450 millisekund (ms), basert på gjennomsnittet av triplikat screening 12-avlednings elektrokardiogrammer (EKG).

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
  • Intervensjonsmodell: SEKVENSIAL
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: Tinostamustin 180 mg/m^2
Deltakerne fikk enkeltdose tinostamustin 180 milligram per kvadratmeter (mg/m^2) intravenøs (IV) injeksjon på dag -1 etterfulgt av autolog stamcelletransplantasjon (ASCT) på dag 1.
Legemiddel: Tinostamustin
Deltakerne fikk tinostamustin IV-injeksjon.
Fremgangsmåte: Autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
Gjennomgå autolog stamcelletransplantasjon
EKSPERIMENTELL: Tinostamustin 220 mg/m^2
Deltakerne fikk en enkeltdose av tinostamustin 220 mg/m^2 IV-injeksjon på dag -1 etterfulgt av ASCT på dag 1.
Legemiddel: Tinostamustin
Deltakerne fikk tinostamustin IV-injeksjon.
Fremgangsmåte: Autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
Gjennomgå autolog stamcelletransplantasjon

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase 2: Objective Response Rate (ORR) Basert på International Myeloma Working Group (IMWG) responskriterier
Tidsramme: på dag 100 post-autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
ORR ble definert som deltakerne med en fullstendig respons (CR) eller svært god delvis respons (VGPR) eller delvis respons (PR) som bestemt av IMWG Response Criteria. CR ble definert som forsvinning av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (mål/ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til mindre enn (<) 10 mm; PR ble definert som minst 30 % reduksjon i summen av diametre av mållesjoner, med utgangspunkt i summen av lengste diameter; VGPR ble definert som en >90 % reduksjon i serum-IgM-nivåer fra baseline.
på dag 100 post-autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
Fase 1: Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: Fase 1: Fra dag -1 til 30 dager etter ASCT
DLT ble definert som minst mulig relatert til tinostamustin basert på vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser 4.03 (CTCAE 4.03): (1) forsinket engraftment (større enn [>] 30 dager etter ASCT) der pasienten ikke har oppfylt kriteriene for både nøytrofil ( første av 3 påfølgende dager med ANC > 0,5×10^9/liter [L]) og blodplate (plt) engraftment (første av 3 påfølgende dager med plt-antall > 20×10^9/L uten plt-transfusjon de siste 7 dagene) (2) QTcF > 500 millisekund (ms) eller > 60 msek økning fra baseline med varighet på > 30 minutter eller mer enn eller lik (>=) Grad 3 QTcF intervallforlengelse med ventrikulær arytmi (3) Grad 4 ikke-hematologisk toksisitet (4) Grad 3 ikke-hematologisk toksisitet relatert til behandling, unntatt: kvalme, brekninger, diaré, tretthet, dehydrering, glukoseintoleranse, hudutslett med behandling, feber (> 40C i >= 24 timer), infeksjon, dyspné, hypoksi, lungebetennelse, smerte, dysfagi, oral mukositt, anoreksi, influensalignende eller engraftment-syndrom, vekt.
Fase 1: Fra dag -1 til 30 dager etter ASCT

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase 1 og 2: objektiv responsrate (ORR) for deltakere behandlet med anbefalt fase 2-dose (RP2D)
Tidsramme: på dag 100 etter ASCT
ORR for deltakere som oppnådde CR, minimal gjenværende sykdomsnegativitet (MRD-N), ble bestemt ved neste generasjons flowcytometri i henhold til IMWG-kriteriene.
på dag 100 etter ASCT
Fase 1 og 2: Antall deltakere med svikt i nøytrofil- og blodplateengraftment
Tidsramme: opptil 6 måneder
Nøytrofilengraft ble definert som den første av 3 påfølgende dager med absolutt nøytrofiltall (ANC) >0,5 × 10 ^9/L. Blodplatetransplantasjon ble definert som den første av 3 påfølgende dager med blodplateantall >20 × 10 ^9/L uten blodplatetransfusjon de siste 7 dagene. Antall deltakere med nøytrofil- og blodplatetransplantasjonssvikt ble rapportert.
opptil 6 måneder
Fase 1 og 2: Varighet av cytopeni
Tidsramme: Inntil 6 måneder
Varighet av cytopeni dvs. ANC <= 0,5×10^9/L, og blodplateantall <= 20×10^9/L.
Inntil 6 måneder
Fase 1 og 2: Antall deltakere med behandlingsrelatert dødelighet (TRM)
Tidsramme: Inntil 6 måneder
Antall deltakere med behandlingsrelatert dødelighet ble rapportert.
Inntil 6 måneder
Fase 1 og 2: Antall deltakere med transplantasjonsrelatert ikke-hematologisk grad 3 toksisitet
Tidsramme: Inntil 6 måneder
Transplantasjonsrelatert ikke-hematologisk grad 3 toksisitet ble definert av CTCAE 4.03 stratifisert etter hematopoetisk celletransplantasjonskomorbiditetsindeks (HCT-CI). HCT-CI er en validert komorbiditetsindeks som omfatter 17 forskjellige kategorier av organdysfunksjon. Positive funn summeres til en total poengsum. HCT-CI gir informasjon med hensyn til den totale dødelighetsrisikoen så vel som ikke-tilbakefallsdødelighet en pasient sannsynligvis vil oppleve etter stamcelletransplantasjon (SCT).
Inntil 6 måneder
Fase 1 og 2: Antall deltakere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAEs) og behandlingsfremkomne alvorlige bivirkninger (TESAEs)
Tidsramme: Fra første dose tinostamustin til slutten av studien (opptil 6 måneder)
En bivirkning (AE) ble definert som enhver uheldig medisinsk hendelse i en deltaker eller klinisk undersøkelsesdeltaker som har administrert et farmasøytisk produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. Alvorlig uønsket hendelse (SAE) ble definert som AE som resulterte i et av følgende utfall som ble ansett som signifikante av en annen grunn: død, var livstruende (deltakeren hadde umiddelbar risiko for å dø av hendelsen etter hvert som den inntraff), krever innleggelse på sykehus. (formell sykehusinnleggelse av medisinske årsaker) eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet, resulterer i en medfødt anomali/fødselsskade. TEAE ble definert som en bivirkning som startet på eller etter den første dosen av tinostamustin til og med dag 107, eller etter slutten av studien hvis antatt å være relatert til studiemedikamentet.
Fra første dose tinostamustin til slutten av studien (opptil 6 måneder)
Fase 1 og 2: Endring fra baseline i hematologiske parametere
Tidsramme: Grunnlinje (dag -1), dag 30
Evaluering av hematologiske parametere inkluderte antall hvite blodlegemer (WBC) og differensial (lymfocytter, monocytter, basofiler, eosinofiler, nøytrofiler), antall røde blodlegemer (RBC), hematokritt, hemoglobin og antall blodplater. Endring fra baseline i hematologiske parametere på dag 30 ble rapportert.
Grunnlinje (dag -1), dag 30
Fase 1 og 2: Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester: Elektrolytter
Tidsramme: Grunnlinje (dag -1), dag 100
Kliniske serumkjemi-tester inkluderte elektrolytter, dvs. bikarbonat, kalsium, magnesium, klorid, glukose, fosfat, kalium og natrium. Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester, dvs. elektrolytter på dag 100, ble rapportert.
Grunnlinje (dag -1), dag 100
Fase 1 og 2: Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester: leverfunksjonsparametre
Tidsramme: Grunnlinje (dag -1), dag 100
Kliniske serumkjemi-tester inkluderte leverfunksjonsparametere, dvs. Alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase (ALP), aspartataminotransferase, (AST) og laktatdehydrogenase. Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester, dvs. leverfunksjonsparametere på dag 100, ble rapportert.
Grunnlinje (dag -1), dag 100
Fase 1 og 2: Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester: nyrefunksjonsparametre
Tidsramme: Grunnlinje (dag -1), dag 100
Kliniske serumkjemi-tester inkluderte nyrefunksjonsparametere, dvs. kreatinin og bilirubin. Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester, dvs. nyrefunksjonsparametere på dag 100, ble rapportert.
Grunnlinje (dag -1), dag 100
Fase 1 og 2: Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester: Totalt protein
Tidsramme: Grunnlinje (dag -1), dag 100
Kliniske serumkjemi-tester inkluderte totalt protein. Endring fra baseline i kliniske serumkjemi-tester, dvs. totalt protein på dag 100, ble rapportert.
Grunnlinje (dag -1), dag 100
Fase 1 og 2: Tid for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) av tinostamustin og dets metabolitter
Tidsramme: Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 timer etter infusjon
Tmax ble definert som tid for å nå maksimal plasmakonsentrasjon. Tinostamustin (EDO-S101) og dets metabolitter inkluderte M2-EDO-S101 og M8-EDO-S101.
Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 timer etter infusjon
Fase 1 og 2: Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax) av tinostamustin og dets metabolitter
Tidsramme: Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 timer etter infusjon
Cmax ble definert som maksimal observert plasmakonsentrasjon. Tinostamustin (EDO-S101) og dets metabolitter inkluderte M2-EDO-S101 og M8-EDO-S101.
Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 timer etter infusjon
Fase 1 og 2: Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid null til siste målbare konsentrasjon (AUC0-t) av tinostamustin og dets metabolitter
Tidsramme: Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 timer etter infusjon
AUC0-t ble definert som areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null til siste målbare konsentrasjon. Tinostamustin (EDO-S101) og dets metabolitter inkluderte M2-EDO-S101 og M8-EDO-S101.
Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 timer etter infusjon
Fase 1 og 2: Areal under konsentrasjon-tidskurven fra tid null til 12 timer (AUC0-12 timer) av Tinostamustine og dets metabolitter
Tidsramme: Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6 timer etter infusjon
AUC0-12h ble definert som areal under konsentrasjon-tid-kurven fra tid null til 12 timer. Tinostamustin (EDO-S101) og dets metabolitter inkluderte M2-EDO-S101 og M8-EDO-S101.
Pre-infusjon, 0,50, 0,75, 1, 3, 6 timer etter infusjon

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Mundipharma-EDO GmbH

Etterforskere

  • Studiestol: Parameswaran Hari, MD, study chair
  • Studiestol: Dagmar Hess, 2nd Study Chair

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

15. oktober 2018

Primær fullføring (FAKTISKE)

17. april 2019

Studiet fullført (FAKTISKE)

17. april 2019

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

29. august 2018

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

25. september 2018

Først lagt ut (FAKTISKE)

27. september 2018

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

18. juni 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

25. mai 2021

Sist bekreftet

1. mai 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • EDO-S101-1004
  • 2018-001907-35 (EUDRACT_NUMBER)

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere