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Acondicionamiento de tinostamustina y células madre autólogas (TITANIUM1)

25 de mayo de 2021 actualizado por: Mundipharma-EDO GmbH

Ensayo abierto de fase 1/2 de acondicionamiento con tinostamustina y trasplante autólogo de células madre para el tratamiento de rescate en mieloma múltiple en recaída/refractario (TITANIUM 1)

Fase 1

Los objetivos principales de la Fase 1 de este estudio son:

  • Establecer la seguridad, la toxicidad y la dosis máxima tolerada (DMT) del régimen de acondicionamiento con tinostamustina.
  • Identificar la dosis de Fase 2 recomendada (RP2D) de tinostamustina para usar en la parte de Fase 2 del estudio.

El objetivo secundario de la Fase 1 de este estudio es:

- Investigar la farmacocinética (PK) de la tinostamustina.

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Diseño del estudio (Metodología):

Este es un estudio abierto, internacional, multicéntrico, de dos partes, del tratamiento de rescate con acondicionamiento con tinostamustina seguido de TACM en participantes con mieloma múltiple (MM) en recaída o refractario. (ASCT se define como rescate si el participante ya había recibido un ASCT anterior y se somete a un segundo ASCT después de evidencia de enfermedad progresiva [EP]). La Fase 1 del estudio emplea un diseño de escalada de dosis estándar de 3+3 con el objetivo de definir las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) del régimen de acondicionamiento con tinostamustina y definir la MTD y RP2D para usar en la parte de la Fase 2 del estudio.

El Comité de revisión de seguridad puede tomar la decisión de detener el aumento de dosis o explorar dosis intermedias en cualquier momento. La dosis total de tinostamustina se administrará el Día -1. La fase 2 del estudio emplea un diseño secuencial de 2 pasos (Simon, 1989). En la Etapa 1 de la Fase 2, inicialmente se inscribirán hasta 31 participantes. Si menos o igual a (<=) 25 participantes de estos 31 participantes iniciales experimentan una respuesta, entonces no se inscribirá a ningún participante adicional. Sin embargo, si más de (>) 25 participantes en la Etapa 1 de la Fase 2 experimentan una respuesta, la inscripción en esta cohorte continuará, con hasta 71 participantes inscritos. En la Fase 2 del estudio, todos los participantes recibirán tinostamustina en el RP2D administrado en la Fase 1 según el mismo programa. Después de proporcionar el consentimiento informado por escrito, se evaluará a los participantes para determinar su elegibilidad para el estudio dentro de los 28 días anteriores al Día 1 (el día del ASCT). Los participantes que tengan un mínimo de 2 × 106 células CD34+/kg criopreservadas y que de otra manera se determine que son elegibles, según las evaluaciones de detección, se inscribirán y recibirán el régimen de acondicionamiento con tinostamustina. La dosis de tinostamustina se administrará 24 horas antes del ASCT (es decir, el Día -1). El día 1, las ASC se administrarán por vía intravenosa (IV) de acuerdo con la práctica institucional estándar. Los participantes recibirán medidas de apoyo (incluido el apoyo del factor de crecimiento posterior al TACM, profilaxis antimicrobiana, transfusión de glóbulos rojos y plaquetas, y tratamiento para la fiebre neutropénica) de acuerdo con la práctica institucional estándar.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

6

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
        • University of Alabama
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
        • University of Kansas Medical Center Kansas City
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Centre
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
        • Carolinas Healthcare System
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • Vanderbilt-Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Froedtert & Medical College of Wisconsin, Cancer Center - Froedtert Hospital
  • Noruega
      • Oslo, Noruega
        • Oslo Myeloma Center, Oslo University Hospital
  • Suiza
      • Basel, Suiza
        • Universitätsspital Basel
      • Bern, Suiza
        • Universitätsspital Bern
      • Saint Gallen, Suiza
        • Department of Clinical Research Oncology/Hematology, Kantonsspital St. Gallen
      • Zürich, Suiza
        • University Hospital Zurich

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 75 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Los participantes tienen mieloma múltiple (MM) y:

    a. Ha recibido ASCT previo después del tratamiento de inducción estándar de primera línea. b. Tiene evidencia de enfermedad progresiva (EP), con intervalo libre de progresión mayor o igual a (>=) 6 meses en Fase 1 >= 18 meses en Fase 2.

    • El intervalo libre de progresión se define como el tiempo desde la fecha del ASCT hasta la PD. C. Recibió tratamiento con menos de o igual a (<=) 3 líneas previas de terapia.
    • Una línea de terapia se define como uno o más ciclos de un programa de tratamiento planificado. Cuando los participantes se han sometido a fases secuenciales de tratamiento sin progresión intermedia, como inducción, recolección de células madre de sangre periférica (PBSC), trasplante y consolidación/mantenimiento, esto se considera una línea de tratamiento. Se inicia una nueva línea de terapia como resultado de la EP o la recaída.
  2. Respuesta completa (RC), respuesta parcial muy buena (VGPR), respuesta parcial (PR) o respuesta mínima (MR) a la quimioterapia de rescate, según lo determinado por los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG).
  3. Es, en opinión del investigador, un candidato para la terapia de consolidación con tinostamustina seguida de ASCT. (Tenga en cuenta que los participantes planeados para recibir ASCT en tándem no son elegibles para la parte de la Fase 1 del estudio).
  4. Tiene disponible un producto autólogo de células madre de sangre periférica (PBSC) con una dosis de células CD34 >= 2×106 células/kg. El producto podría ser de una colección anterior al primer ASCT o una segunda colección posterior. (Tenga en cuenta que, aunque no es obligatorio, en la Fase 1, el investigador debe considerar inscribir a los participantes con una gran cantidad de PBSC disponibles para permitir un ASCT posterior, ya que los participantes en la Etapa 1 pueden recibir una dosis inferior a la que se determinó que es efectiva).
  5. Edad 18-75 años.
  6. Puntuación del estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) inferior a (<) 3 en la selección.
  7. Depuración de creatinina >= 40 mililitros por minuto (mL/min), según lo determinado por un laboratorio local mediante la ecuación de Cockcroft-Gault dentro de los 28 días anteriores al TACM.
  8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40 por ciento (%) dentro de los 28 días anteriores al TACM.
  9. Función pulmonar adecuada, definida como volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), capacidad vital forzada (FVC) y capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO) mayor que (>) 50 % previsto dentro de los 28 días anteriores al TACM.
  10. Función hepática adecuada, definida por una alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <= 2,5 × el límite superior normal (ULN) y bilirrubina <= 1,5 × ULN dentro de los 28 días anteriores al TACM.
  11. Potasio dentro del rango normal del laboratorio local. (Se permite la suplementación con potasio).

Criterio de exclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

  1. Antecedentes de afectación por enfermedad del sistema nervioso central (SNC).
  2. Leucemia de células plasmáticas primaria o secundaria en cualquier momento antes del trasplante.
  3. Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
  4. Infección aguda no controlada.
  5. Índice de comorbilidad del trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI) > 6 puntos.
  6. Enfermedad maligna concurrente con la excepción de basalioma/espinalioma de piel tratado o carcinoma de cuello uterino en etapa temprana, o cáncer de próstata en etapa temprana. El tratamiento previo para otras neoplasias malignas (no enumeradas anteriormente) debe haber terminado al menos 24 meses antes del registro y no se debe documentar evidencia de enfermedad activa desde entonces.
  7. Coagulopatía mayor o trastorno hemorrágico.
  8. Otra afección médica grave que podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo o que afectaría la tolerancia a la terapia o prolongaría la recuperación hematológica.
  9. Falta de cooperación para permitir el tratamiento del estudio como se describe en este protocolo.
  10. Participantes mujeres embarazadas o lactantes.
  11. El uso de cualquier agente en investigación contra el cáncer dentro de los 21 días anteriores al inicio esperado del tratamiento de prueba y un intervalo de 14 días hasta la última administración del tratamiento de rescate.
  12. Recibir tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc.
  13. Intervalo QTc (fórmula de Fridericia) > 450 milisegundos (mseg), basado en la media de electrocardiogramas (ECG) de detección de 12 derivaciones por triplicado.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: NO_ALEATORIZADO
  • Modelo Intervencionista: SECUENCIAL
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: Tinostamustina 180 mg/m^2
Los participantes recibieron una inyección intravenosa (IV) de una dosis única de tinostamustina de 180 miligramos por metro cuadrado (mg/m^2) el Día -1, seguida de un trasplante autólogo de células madre (ASCT) el Día 1.
Droga: Tinostamustina
Los participantes recibieron una inyección IV de tinostamustina.
Procedimiento: Trasplante autólogo de células madre (ASCT)
Someterse a un trasplante autólogo de células madre
EXPERIMENTAL: Tinostamustina 220 mg/m^2
Los participantes recibieron una dosis única de tinostamustina de 220 mg/m^2 por inyección IV el día -1, seguida de ASCT el día 1.
Droga: Tinostamustina
Los participantes recibieron una inyección IV de tinostamustina.
Procedimiento: Trasplante autólogo de células madre (ASCT)
Someterse a un trasplante autólogo de células madre

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase 2: Tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en los criterios de respuesta del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG)
Periodo de tiempo: en el día 100 después del trasplante autólogo de células madre (ASCT)
La ORR se definió como los participantes con una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial muy buena (VGPR) o una respuesta parcial (PR) según lo determinado por los Criterios de respuesta del IMWG. RC se definió como la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (objetivo/no objetivo) debe tener reducción en el eje corto a menos de (<) 10 mm; La RP se definió como una disminución de al menos un 30 % en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma del diámetro más largo inicial; VGPR se definió como una reducción >90 % en los niveles séricos de IgM desde el inicio.
en el día 100 después del trasplante autólogo de células madre (ASCT)
Fase 1: Número de participantes con toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Fase 1: Desde el Día -1 hasta 30 Días post-ASCT
La DLT se definió como al menos posiblemente relacionada con la tinostamustina según los criterios de terminología común para eventos adversos 4.03 (CTCAE 4.03): (1) retraso en el injerto (más de [>] 30 días después del TACM) donde el sujeto no ha cumplido los criterios para ambos neutrófilos ( el primero de 3 días consecutivos con RAN > 0,5 × 10 ^ 9/litro [L]) e injerto de plaquetas (plt) (el primero de 3 días consecutivos de recuento de plt > 20 × 10 ^ 9/L sin transfusión de plt en los 7 días anteriores) (2) QTcF > 500 milisegundos (ms) o aumento de > 60 ms desde el inicio con una duración de > 30 minutos o mayor o igual a (>=) Prolongación del intervalo QTcF de grado 3 con arritmia ventricular (3) Toxicidad no hematológica de grado 4 (4) Toxicidad no hematológica de grado 3 relacionada con el tratamiento, excepto: náuseas, emesis, diarrea, fatiga, deshidratación, intolerancia a la glucosa, erupción cutánea con el tratamiento, fiebre (> 40 °C durante >= 24 horas), infección, disnea, hipoxia, neumonitis, dolor, disfagia, mucositis oral, anorexia, síndrome gripal o de injerto, peso.
Fase 1: Desde el Día -1 hasta 30 Días post-ASCT

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase 1 y 2: Tasa de respuesta objetiva (ORR) para los participantes tratados con la dosis recomendada de la fase 2 (RP2D)
Periodo de tiempo: en el día 100 post ASCT
La ORR para los participantes que alcanzaron RC, enfermedad residual mínima negativa (MRD-N), se determinó mediante citometría de flujo de próxima generación de acuerdo con los criterios del IMWG.
en el día 100 post ASCT
Fase 1 y 2: número de participantes con falla del injerto de neutrófilos y plaquetas
Periodo de tiempo: hasta 6 meses
El injerto de neutrófilos se definió como el primero de 3 días consecutivos con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >0,5 × 10 ^9/L. El injerto de plaquetas se definió como el primero de 3 días consecutivos de recuento de plaquetas >20 × 10 ^9/L sin transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores. Se informó el número de participantes con fracaso del injerto de neutrófilos y plaquetas.
hasta 6 meses
Fase 1 y 2: Duración de la citopenia
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
Duración de la citopenia, es decir, ANC <= 0,5 × 10 ^ 9/L y recuento de plaquetas <= 20 × 10 ^ 9/L.
Hasta 6 meses
Fase 1 y 2: Número de participantes con mortalidad relacionada con el tratamiento (TRM)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
Se informó el número de participantes con mortalidad relacionada con el tratamiento.
Hasta 6 meses
Fase 1 y 2: número de participantes con toxicidad de grado 3 no hematológica relacionada con el trasplante
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses
La toxicidad de grado 3 no hematológica relacionada con el trasplante se definió mediante CTCAE 4.03 estratificado por el índice de comorbilidad del trasplante de células hematopoyéticas (HCT-CI). HCT-CI es un índice de comorbilidad validado que comprende 17 categorías diferentes de disfunción orgánica. Los hallazgos positivos se suman en una puntuación total. El HCT-CI proporciona información con respecto al riesgo de mortalidad general y sin recaída que un paciente probablemente experimente después de un trasplante de células madre (SCT).
Hasta 6 meses
Fase 1 y 2: número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y eventos adversos graves emergentes del tratamiento (TESAE)
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de tinostamustina hasta el final del estudio (hasta 6 meses)
Un Evento Adverso (EA) se definió como cualquier evento médico adverso en un participante o participante de una investigación clínica al que se le administró un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. El evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) se definió como EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados considerados significativos por cualquier otro motivo: muerte, puso en peligro la vida (el participante estaba en riesgo inmediato de muerte por el evento tal como ocurrió), requiere hospitalización (ingreso formal en un hospital por razones médicas) o prolongación de una hospitalización existente, da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, da como resultado una anomalía congénita/defecto de nacimiento. TEAE se definió como un evento adverso que comenzó en o después de la primera dosis de tinostamustina hasta el día 107, o después del final del estudio si se pensaba que estaba relacionado con el fármaco del estudio.
Desde la primera dosis de tinostamustina hasta el final del estudio (hasta 6 meses)
Fase 1 y 2: cambio desde el inicio en los parámetros hematológicos
Periodo de tiempo: Línea base (Día -1), Día 30
La evaluación de los parámetros hematológicos incluyó el recuento y diferencial de glóbulos blancos (WBC) (linfocitos, monocitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos), recuento de glóbulos rojos (RBC), hematocrito, hemoglobina y recuento de plaquetas. Se informó el cambio desde el inicio en los parámetros hematológicos en el día 30.
Línea base (Día -1), Día 30
Fase 1 y 2: cambio desde el inicio en las pruebas químicas del suero clínico: electrolitos
Periodo de tiempo: Línea base (Día -1), Día 100
Las pruebas clínicas de química sérica incluyeron electrolitos, es decir, bicarbonato, calcio, magnesio, cloruro, glucosa, fosfato, potasio y sodio. Se informó el cambio desde el inicio en las pruebas químicas del suero clínico, es decir, los electrolitos en el día 100.
Línea base (Día -1), Día 100
Fase 1 y 2: cambio desde el inicio en las pruebas clínicas de química sérica: parámetros de función hepática
Periodo de tiempo: Línea base (Día -1), Día 100
Las pruebas clínicas de química sérica incluyeron parámetros de función hepática, es decir, Alanina aminotransferasa (ALT), Fosfatasa alcalina (ALP), Aspartato aminotransferasa (AST) y Lactato deshidrogenasa. Se informó el cambio desde el inicio en las pruebas de química sérica clínica, es decir, los parámetros de función hepática en el día 100.
Línea base (Día -1), Día 100
Fase 1 y 2: cambio desde el inicio en las pruebas químicas del suero clínico: parámetros de la función renal
Periodo de tiempo: Línea base (Día -1), Día 100
Las pruebas clínicas de química sérica incluyeron parámetros de función renal, es decir, creatinina y bilirrubina. Se informó el cambio desde el inicio en las pruebas de química sérica clínica, es decir, los parámetros de función renal en el día 100.
Línea base (Día -1), Día 100
Fase 1 y 2: cambio desde el inicio en las pruebas químicas del suero clínico: proteína total
Periodo de tiempo: Línea base (Día -1), Día 100
Las pruebas clínicas de química sérica incluyeron proteína total. Se informó el cambio desde el inicio en las pruebas químicas del suero clínico, es decir, la proteína total en el día 100.
Línea base (Día -1), Día 100
Fase 1 y 2: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) de tinostamustina y sus metabolitos
Periodo de tiempo: Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas después de la infusión
Tmax se definió como el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima. Tinostamustina (EDO-S101) y sus metabolitos incluyen M2-EDO-S101 y M8-EDO-S101.
Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas después de la infusión
Fase 1 y 2: Concentración plasmática máxima observada (Cmax) de tinostamustina y sus metabolitos
Periodo de tiempo: Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas después de la infusión
La Cmax se definió como la concentración plasmática máxima observada. Tinostamustina (EDO-S101) y sus metabolitos incluyen M2-EDO-S101 y M8-EDO-S101.
Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas después de la infusión
Fase 1 y 2: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible (AUC0-t) de tinostamustina y sus metabolitos
Periodo de tiempo: Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas después de la infusión
AUC0-t se definió como el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta la última concentración medible. Tinostamustina (EDO-S101) y sus metabolitos incluyen M2-EDO-S101 y M8-EDO-S101.
Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas después de la infusión
Fase 1 y 2: Área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta las 12 horas (AUC0-12h) de la tinostamustina y sus metabolitos
Periodo de tiempo: Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6 horas después de la infusión
AUC0-12h se definió como el área bajo la curva de concentración-tiempo desde el tiempo cero hasta las 12 horas. Tinostamustina (EDO-S101) y sus metabolitos incluyen M2-EDO-S101 y M8-EDO-S101.
Preinfusión, 0,50, 0,75, 1, 3, 6 horas después de la infusión

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Mundipharma-EDO GmbH

Investigadores

  • Silla de estudio: Parameswaran Hari, MD, study chair
  • Silla de estudio: Dagmar Hess, 2nd Study Chair

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (ACTUAL)

15 de octubre de 2018

Finalización primaria (ACTUAL)

17 de abril de 2019

Finalización del estudio (ACTUAL)

17 de abril de 2019

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

29 de agosto de 2018

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de septiembre de 2018

Publicado por primera vez (ACTUAL)

27 de septiembre de 2018

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

18 de junio de 2021

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

25 de mayo de 2021

Última verificación

1 de mayo de 2021

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • EDO-S101-1004
  • 2018-001907-35 (EUDRACT_NUMBER)

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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