Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Condicionamento de Tinostamustina e Células Tronco Autólogas (TITANIUM1)

25 de maio de 2021 atualizado por: Mundipharma-EDO GmbH

Ensaio Aberto de Fase 1/2 de Condicionamento de Tinostamustina e Transplante Autólogo de Células-Tronco para Tratamento de Salvamento em Mieloma Múltiplo Recidivante/Refratário (TITANIUM 1)

Fase 1

Os objetivos principais da Fase 1 deste estudo são:

  • Estabelecer a segurança, toxicidade e dose máxima tolerada (MTD) do regime de condicionamento de tinostamustina.
  • Identifique a dose recomendada da Fase 2 (RP2D) de tinostamustina para uso na parte da Fase 2 do estudo.

O objetivo secundário da Fase 1 deste estudo é:

- Investigar a farmacocinética (PK) da tinostamustina.

Visão geral do estudo

Status

Rescindido

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Desenho do Estudo (Metodologia):

Este é um estudo aberto, internacional, multicêntrico, em duas partes, de tratamento de resgate com condicionamento de tinostamustina seguido de ASCT em participantes com mieloma múltiplo (MM) recidivante/refratário. (ASCT é definido como salvamento se o participante já tiver recebido um ASCT anterior e for submetido a um segundo ASCT após evidência de doença progressiva [DP].) A Fase 1 do estudo emprega um desenho padrão de escalonamento de dose 3+3 com o objetivo de definir as toxicidades limitantes de dose (DLTs) do regime de condicionamento de tinostamustina e definir o MTD e RP2D para uso na parte da Fase 2 do estudo.

O Comitê de Revisão de Segurança pode tomar a decisão de interromper o escalonamento de dose ou explorar doses intermediárias a qualquer momento. A dose total de tinostamustina será administrada no Dia -1. A fase 2 do estudo emprega um projeto sequencial de 2 etapas (Simon, 1989). Na Fase 1 da Fase 2, inicialmente serão inscritos até 31 participantes. Se menos ou igual a (<=) 25 participantes desses 31 participantes iniciais tiverem uma resposta, nenhum participante adicional será inscrito. No entanto, se mais de (>) 25 participantes no Estágio 1 da Fase 2 tiverem uma resposta, a inscrição nesta coorte continuará, com até 71 participantes inscritos. Na Fase 2 do estudo, todos os participantes receberão tinostamustina no RP2D administrado na Fase 1 de acordo com o mesmo cronograma. Após o fornecimento do consentimento informado por escrito, os participantes serão selecionados para elegibilidade do estudo dentro de 28 dias antes do Dia 1 (o dia do ASCT). Os participantes que tiverem um mínimo de 2 × 106 células CD34+/kg criopreservadas e forem considerados elegíveis, com base em avaliações de triagem, serão inscritos e receberão o regime de condicionamento de tinostamustina. A dose de tinostamustina será administrada 24 horas antes do ASCT (ou seja, Dia -1). No Dia 1, os ASCs serão administrados por via intravenosa (IV) de acordo com a prática institucional padrão. Os participantes receberão medidas de suporte (incluindo suporte de fator de crescimento pós-ASCT, profilaxia antimicrobiana, transfusão de glóbulos vermelhos e plaquetas e tratamento para febre neutropênica) de acordo com a prática institucional padrão.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

6

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
        • University of Alabama
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Estados Unidos, 66160
        • University of Kansas Medical Center Kansas City
    • New York
      • New York, New York, Estados Unidos, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Centre
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
        • Carolinas Healthcare System
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37203
        • Vanderbilt-Ingram Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • University of Texas MD Anderson Cancer Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
        • Froedtert & Medical College of Wisconsin, Cancer Center - Froedtert Hospital
  • Noruega
      • Oslo, Noruega
        • Oslo Myeloma Center, Oslo University Hospital
  • Suíça
      • Basel, Suíça
        • Universitätsspital Basel
      • Bern, Suíça
        • Universitätsspital Bern
      • Saint Gallen, Suíça
        • Department of Clinical Research Oncology/Hematology, Kantonsspital St. Gallen
      • Zürich, Suíça
        • University Hospital Zurich

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 75 anos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Os participantes têm mieloma múltiplo (MM) e:

    a. Recebeu ASCT anterior após o tratamento de indução padrão de primeira linha. b. Tem evidência de doença progressiva (DP), com intervalo livre de progressão maior ou igual a (>=) 6 meses na Fase 1 >= 18 meses na Fase 2.

    • O Intervalo Livre de Progressão é definido como o tempo desde a data do ASCT até a DP. c. Recebeu tratamento com menor ou igual a (<=) 3 linhas anteriores de terapia.
    • Uma linha de terapia é definida como 1 ou mais ciclos de um programa de tratamento planejado. Quando os participantes passaram por fases sequenciais de tratamento sem intervenção na progressão, como indução, coleta de células-tronco do sangue periférico (PBSCs), transplante e consolidação/manutenção, isso é considerado 1 linha de tratamento. Uma nova linha de terapia é iniciada como resultado de DP ou recaída.
  2. Resposta completa (CR), resposta parcial muito boa (VGPR), resposta parcial (PR) ou resposta mínima (MR) à quimioterapia de resgate, conforme determinado pelos critérios do International Myeloma Working Group (IMWG).
  3. É, na opinião do Investigador, um candidato à terapia de consolidação com tinostamustina seguida de ASCT. (Observe que os participantes planejados para receber ASCT em tandem não são elegíveis para a parte da Fase 1 do estudo.)
  4. Tem disponível produto autólogo de células-tronco do sangue periférico (PBSC) com dose de células CD34 >= 2×106 células/kg. O produto pode ser de uma coleção anterior à primeira ASCT ou posterior à segunda coleção. (Observe que, embora não seja obrigatório, na Fase 1, o Investigador deve considerar a inscrição do participante com um grande número de PBSCs disponíveis para permitir o ASCT subsequente, pois os participantes no Estágio 1 podem receber uma dose menor do que aquela determinada como eficaz.)
  5. Idade 18-75 anos.
  6. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferior a (<) 3 na triagem.
  7. Depuração de creatinina >= 40 mililitros por minuto (mL/min), conforme determinado por um laboratório local usando a equação de Cockcroft-Gault dentro de 28 dias antes do ASCT.
  8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 40 por cento (%) dentro de 28 dias antes do ASCT.
  9. Função pulmonar adequada, definida como volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1), capacidade vital forçada (CVF) e capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) maior que (>) 50% previsto dentro de 28 dias antes do ASCT.
  10. Função hepática adequada, conforme definido por alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <= 2,5 × o limite superior do normal (LSN) e bilirrubina <= 1,5 × LSN dentro de 28 dias antes do ASCT.
  11. Potássio dentro da faixa normal do laboratório local. (A suplementação de potássio é permitida.)

Critério de exclusão:

Os participantes que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para entrar no estudo:

  1. História de envolvimento de doenças do sistema nervoso central (SNC).
  2. Leucemia de células plasmáticas primária ou secundária em qualquer momento antes do transplante.
  3. Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses antes da triagem.
  4. Infecção aguda descontrolada.
  5. Índice de comorbidade transplante de células hematopoiéticas (HCT-CI) > 6 pontos.
  6. Doença maligna concomitante, com exceção de basalioma/espinalioma da pele tratado ou carcinoma do colo do útero em estágio inicial ou câncer de próstata em estágio inicial. O tratamento anterior para outras doenças malignas (não listadas acima) deve ter sido encerrado pelo menos 24 meses antes do registro e nenhuma evidência de doença ativa deve ser documentada desde então.
  7. Coagulopatia grave ou distúrbio hemorrágico.
  8. Outra condição médica grave que possa interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo ou que prejudique a tolerância à terapia ou prolongue a recuperação hematológica.
  9. Falta de cooperação para permitir o tratamento do estudo conforme descrito neste protocolo.
  10. Participantes do sexo feminino grávidas ou lactantes.
  11. O uso de qualquer agente anticâncer em investigação dentro de 21 dias antes do início esperado do tratamento experimental e intervalo de 14 dias para a última administração do tratamento de resgate.
  12. Receber tratamento com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc.
  13. Intervalo QTc (fórmula de Fridericia) > 450 milissegundos (ms), com base na média triplicada de eletrocardiogramas (ECGs) de 12 derivações.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: NON_RANDOMIZED
  • Modelo Intervencional: SEQUENCIAL
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
EXPERIMENTAL: Tinostamustina 180 mg/m^2
Os participantes receberam uma dose única de tinostamustina 180 miligramas por metro quadrado (mg/m^2) injeção intravenosa (IV) no Dia -1 seguido de transplante autólogo de células-tronco (ASCT) no Dia 1.
Medicamento: Tinostamustina
Os participantes receberam injeção IV de tinostamustina.
Procedimento: Transplante Autólogo de Células Tronco (ASCT)
Submeta-se a um transplante autólogo de células-tronco
EXPERIMENTAL: Tinostamustina 220 mg/m^2
Os participantes receberam uma dose única de injeção IV de tinostamustina 220 mg/m^2 no Dia -1 seguido de ASCT no Dia 1.
Medicamento: Tinostamustina
Os participantes receberam injeção IV de tinostamustina.
Procedimento: Transplante Autólogo de Células Tronco (ASCT)
Submeta-se a um transplante autólogo de células-tronco

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase 2: Taxa de Resposta Objetiva (ORR) com base nos Critérios de Resposta do Grupo de Trabalho Internacional de Mieloma (IMWG)
Prazo: no dia 100 pós-transplante de células-tronco autólogas (ASCT)
ORR foi definido como os participantes com uma resposta completa (CR) ou resposta parcial muito boa (VGPR) ou resposta parcial (PR) conforme determinado pelos critérios de resposta do IMWG. A RC foi definida como o desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo/não-alvo) devem ter redução no eixo curto para menos de (<) 10 mm; A RP foi definida como uma diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma basal do maior diâmetro; O VGPR foi definido como uma redução >90% nos níveis séricos de IgM desde o início.
no dia 100 pós-transplante de células-tronco autólogas (ASCT)
Fase 1: Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLT)
Prazo: Fase 1: Do dia -1 até 30 dias pós-ASCT
DLT foi definido como pelo menos possivelmente relacionado à tinostamustina com base em critérios de terminologia comuns para eventos adversos 4.03 (CTCAE 4.03): (1) enxerto tardio (mais de [>] 30 dias após ASCT) em que o sujeito não atendeu aos critérios para ambos os neutrófilos ( primeiro de 3 dias consecutivos com CAN > 0,5×10^9/litro [L]) e enxerto de plaquetas (plt) (primeiro de 3 dias consecutivos de contagem de plt > 20×10^9/L sem transfusão de plt nos 7 dias anteriores) (2) QTcF > 500 milissegundos (mseg) ou > 60 mseg aumento da linha de base com duração de > 30 minutos ou maior ou igual a (>=) Prolongamento do intervalo QTcF de Grau 3 com arritmia ventricular (3) Toxicidade não hematológica de Grau 4 (4) Toxicidade não hematológica de grau 3 relacionada ao tratamento, exceto: náusea, vômito, diarréia, fadiga, desidratação, intolerância à glicose, erupção cutânea com tratamento, febre (> 40°C por >= 24 horas), infecção, dispneia, hipóxia, pneumonite, dor, disfagia, mucosite oral, anorexia, síndrome gripal ou de enxerto, peso.
Fase 1: Do dia -1 até 30 dias pós-ASCT

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase 1 e 2: Taxa de Resposta Objetiva (ORR) para Participantes Tratados na Dose Recomendada da Fase 2 (RP2D)
Prazo: no dia 100 após o ASCT
ORR para participantes que alcançaram CR, negatividade mínima da doença residual (MRD-N), foi determinado por citometria de fluxo de próxima geração de acordo com os critérios do IMWG.
no dia 100 após o ASCT
Fase 1 e 2: Número de participantes com falha no enxerto de neutrófilos e plaquetas
Prazo: até 6 meses
O enxerto de neutrófilos foi definido como o primeiro de 3 dias consecutivos com contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >0,5 × 10 ^9/L. O enxerto de plaquetas foi definido como o primeiro de 3 dias consecutivos de contagem de plaquetas >20 × 10 ^9/L sem transfusão de plaquetas nos 7 dias anteriores. Número de participantes com falha de enxerto de neutrófilos e plaquetas foi relatado.
até 6 meses
Fase 1 e 2: Duração da citopenia
Prazo: Até 6 meses
Duração da citopenia, ou seja, ANC <= 0,5×10^9/L e contagem de plaquetas <= 20×10^9/L.
Até 6 meses
Fase 1 e 2: Número de participantes com mortalidade relacionada ao tratamento (TRM)
Prazo: Até 6 meses
O número de participantes com mortalidade relacionada ao tratamento foi relatado.
Até 6 meses
Fase 1 e 2: Número de participantes com toxicidade não hematológica de grau 3 relacionada ao transplante
Prazo: Até 6 meses
A toxicidade não hematológica de grau 3 relacionada ao transplante foi definida pelo CTCAE 4.03 estratificado pelo índice de comorbidade de transplante de células hematopoiéticas (HCT-CI). HCT-CI é um índice de comorbidade validado que compreende 17 categorias diferentes de disfunção orgânica. Os resultados positivos são somados em uma pontuação total. O HCT-CI fornece informações com relação ao risco de mortalidade geral e sem recaída que um paciente provavelmente experimentará após o transplante de células-tronco (SCT).
Até 6 meses
Fase 1 e 2: Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) e eventos adversos graves emergentes do tratamento (TESAEs)
Prazo: Desde a primeira dose de tinostamustina até o final do estudo (até 6 meses)
Um Evento Adverso (EA) foi definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante ou participante de investigação clínica ao qual foi administrado um produto farmacêutico e que não necessariamente tem uma relação causal com este tratamento. Evento adverso grave (EAG) foi definido como EA resultando em qualquer um dos seguintes resultados considerados significativos por qualquer outro motivo: morte, risco de vida (participante estava em risco imediato de morte do evento quando ocorreu), requer internação hospitalar (admissão formal a um hospital por motivos médicos) ou prolongamento de hospitalização existente, resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa, resulta em anomalia congênita/defeito congênito. O TEAE foi definido como um evento adverso que começou na ou após a primeira dose de tinostamustina até o Dia 107, ou após o final do estudo, se considerado relacionado ao medicamento do estudo.
Desde a primeira dose de tinostamustina até o final do estudo (até 6 meses)
Fase 1 e 2: Mudança da Linha de Base nos Parâmetros de Hematologia
Prazo: Linha de base (Dia -1), Dia 30
A avaliação dos parâmetros hematológicos incluiu contagem de glóbulos brancos (WBC) e diferencial (linfócitos, monócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos), contagem de glóbulos vermelhos (RBC), hematócrito, hemoglobina e contagem de plaquetas. Mudança desde a linha de base nos parâmetros hematológicos no dia 30 foram relatados.
Linha de base (Dia -1), Dia 30
Fase 1 e 2: Mudança da linha de base em testes de química de soro clínico: eletrólitos
Prazo: Linha de base (Dia -1), Dia 100
Os testes clínicos de química sérica incluíram eletrólitos, ou seja, bicarbonato, cálcio, magnésio, cloreto, glicose, fosfato, potássio e sódio. Mudança da linha de base em testes de química do soro clínico, ou seja, eletrólitos no dia 100 foram relatados.
Linha de base (Dia -1), Dia 100
Fase 1 e 2: Mudança da linha de base em testes de química de soro clínico: parâmetros de função hepática
Prazo: Linha de base (Dia -1), Dia 100
Os testes de química sérica clínica incluíram parâmetros de função hepática, i.e. Alanina aminotransferase (ALT), Fosfatase alcalina (ALP), Aspartato aminotransferase (AST) e Lactato desidrogenase. Mudança da linha de base em testes de química sérica clínica, ou seja, parâmetros de função hepática no dia 100 foram relatados.
Linha de base (Dia -1), Dia 100
Fase 1 e 2: Alteração da linha de base em testes de química de soro clínico: parâmetros de função renal
Prazo: Linha de base (Dia -1), Dia 100
Os testes de química sérica clínica incluíram parâmetros de função renal, ou seja, creatinina e bilirrubina. Mudança da linha de base em testes de química sérica clínica, ou seja, parâmetros de função renal no dia 100 foram relatados.
Linha de base (Dia -1), Dia 100
Fase 1 e 2: Alteração da linha de base em testes de química de soro clínico: Proteína total
Prazo: Linha de base (Dia -1), Dia 100
Os testes clínicos de química sérica incluíram proteína total. Mudança da linha de base em testes de química do soro clínico, ou seja, proteína total no dia 100, foram relatados.
Linha de base (Dia -1), Dia 100
Fase 1 e 2: Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) de tinostamustina e seus metabólitos
Prazo: Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas pós-infusão
O Tmax foi definido como o tempo para atingir a concentração plasmática máxima. A tinostamustina (EDO-S101) e seus metabólitos incluíam M2-EDO-S101 e M8-EDO-S101.
Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas pós-infusão
Fase 1 e 2: Concentração plasmática máxima observada (Cmax) de tinostamustina e seus metabólitos
Prazo: Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas pós-infusão
A Cmax foi definida como a concentração plasmática máxima observada. A tinostamustina (EDO-S101) e seus metabólitos incluíam M2-EDO-S101 e M8-EDO-S101.
Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas pós-infusão
Fase 1 e 2: Área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero até a última concentração mensurável (AUC0-t) de tinostamustina e seus metabólitos
Prazo: Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas pós-infusão
AUC0-t foi definida como a área sob a curva concentração-tempo desde o tempo zero até a última concentração mensurável. A tinostamustina (EDO-S101) e seus metabólitos incluíam M2-EDO-S101 e M8-EDO-S101.
Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6, 24, 48 horas pós-infusão
Fase 1 e 2: Área sob a curva de concentração-tempo do tempo zero às 12 horas (AUC0-12h) de tinostamustina e seus metabólitos
Prazo: Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6 horas pós-infusão
AUC0-12h foi definida como a área sob a curva concentração-tempo desde o tempo zero até 12 horas. A tinostamustina (EDO-S101) e seus metabólitos incluíam M2-EDO-S101 e M8-EDO-S101.
Pré-infusão, 0,50, 0,75, 1, 3, 6 horas pós-infusão

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Mundipharma-EDO GmbH

Investigadores

  • Cadeira de estudo: Parameswaran Hari, MD, study chair
  • Cadeira de estudo: Dagmar Hess, 2nd Study Chair

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (REAL)

15 de outubro de 2018

Conclusão Primária (REAL)

17 de abril de 2019

Conclusão do estudo (REAL)

17 de abril de 2019

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

29 de agosto de 2018

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

25 de setembro de 2018

Primeira postagem (REAL)

27 de setembro de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (REAL)

18 de junho de 2021

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

25 de maio de 2021

Última verificação

1 de maio de 2021

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • EDO-S101-1004
  • 2018-001907-35 (EUDRACT_NUMBER)

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Se inscrever