Klinisk effekt av permanent intern brystarterieokklusjon ved stabil koronararteriesykdom

Til tross for betydelige fremskritt innen medisin, er hjerte- og karsykdommer fortsatt den største dødsårsaken globalt. I industrialiserte land er koronararteriesykdom (CAD) den ledende dødsårsaken som følge av hjerteinfarkt (MI).

Hos pasienter med akutt koronarsyndrom har perkutan koronar intervensjon (PCI) vist seg å forbedre resultatene. For kronisk stabil CAD har en fersk metaanalyse inkludert mer enn 93 000 pasienter konkludert med at det kan være "bevis for forbedret overlevelse med nye generasjons medikamenteluerende stenter, men ingen annen perkutan revaskulariseringsteknologi sammenlignet med medisinsk behandling". Motsatt indikerer en nåværende gjennomgang av nylig publiserte metaanalyser og de detaljerte analysene av 3 bredt siterte individuelle studier at det ikke eksisterer noen forskjell blant stabile CAD-pasienter mellom PCI og medisinsk terapi angående ikke-fatalt hjerteinfarkt eller kardiovaskulær dødelighet av alle årsaker. En helt nylig publisert randomisert kontrollert studie blant pasienter med stabil enkeltkar-CAD, den såkalte ORBITA-studien, har funnet at PCI av den stenotiske lesjonen ikke forlenget treningstiden med mer enn effekten av en falsk prosedyre i løpet av den korte observasjonsperioden på 6 uker.

I motsetning til dette var koronar bypasstransplantasjon (CABG) overlegen PCI hos pasienter med diabetes og multivessel CAD. CABG reduserte antallet dødsfall og hjerteinfarkt signifikant sammenlignet med PCI, men med en høyere rate av hjerneslag. Videre, hos pasienter med avansert CAD, var frekvensen av hjerteinfarkt mer enn 60 % lavere med CABG sammenlignet med PCI.

Konseptuelt er fordelen med CABG fremfor PCI ikke overraskende ettersom PCI retter seg mot betydelige koronare lesjoner som antas å være ansvarlige for å forårsake iskemi. Imidlertid er de skadelige effektene av aterosklerose vanligvis ikke innledet av betydelig luminal vaskulær innsnevring. Det sårbare plakket som til slutt blir den skyldige plakket (som forårsaker hjerteinfarkt eller plutselig hjertedød) har vanligvis en relativt mild stenose. På grunn av å være multifokal og utbredt, er plaquesårbarhet ikke et mål for, og heller ikke mottagelig for PCI.

Omvendt utøver kunstige – eller naturlige – bypass en beskyttende effekt ved å gi en alternativ kilde til blodstrøm til et myokardområde som potensielt kan påvirkes av en akutt koronar okklusjon. Koronare kollateraler representerer allerede eksisterende interarterielle anastomoser og er som sådan den naturlige motdelen til kirurgisk opprettede bypass. Tilstrekkelig koronar sikkerhet har vist seg å gi en betydelig fordel når det gjelder total dødelighet og kardiovaskulære hendelser.

I denne forbindelse, konseptet med å øke koronar sikkerhetsfunksjon (dvs. koronar arteriogenese) som en alternativ behandlingsstrategi for revaskularisering for å endre forløpet av CAD er attraktiv. Spesielt er promotering av naturlige koronar bypass et tiltalende konsept for pasienter med CAD som ikke eller ikke kan behandles helt med de konvensjonelle koronare revaskulariseringsmetodene PCI og CABG. I følge en analyse av Williams et al tilhørte 142 av 493 pasienter med kronisk stabil CAD (29%) gruppen med ufullstendig koronar revaskularisering (delvis og ingen revaskularisering pluss den såkalte no-option-gruppen), og denne gruppen viste redusert overlevelse i løpet av 3-års oppfølgingsperioden. Forfremmelse av koronar kollateral funksjon fra en hvilken som helst kilde kan dermed bidra til fullstendigheten av myokardial revaskularisering. Ufullstendig koronar revaskularisering ved kronisk CAD har blitt vist i en veldig stor (n=35'993 pasienter), nylig publisert registerbasert studie for å redusere total overlevelse i henhold til antall kar som ikke behandles med PCI og i henhold til alvorlighetsgraden av stenoser igjen ubehandlet. Koronararteriogenese, det vil si at veksten av allerede eksisterende kollaterale kar må skje i god tid før akutt aterotrombotisk koronararterieokkklusjon for å begrense infarktstørrelsen. Kilden til blodtilførsel via naturlige koronare bypass (kollaterale arterier) til et sirkulasjonsområde med risiko for infarkt kan være innenfor koronarsirkulasjonen, men også via ekstrakardiale baner, for eksempel via indre brystarterier (IMA; også kalt indre thoraxarterier). Ekstrakardial koronararterieforsyning er konseptuelt relatert til begrepet koronar kollateral sirkulasjon på grunn av dens kjente anatomiske struktur som arterielle anastomoser mellom f.eks. IMA, perikardium og koronararteriegrener. I en lederartikkel kommenterte Kern og Seto nylig konseptet «Stimulating extracardiac collaterals» som følger: «For å være klinisk relevant, bør koronar collateraler være en bærekraftig og tilstrekkelig stor kilde til myokardperfusjon og redusere iskemi i dagliglivet. Det kan tenkes at forbedret ekstrakardial collateral flow har potensial til å være akkurat det."

Denne studien er relevant på grunn av sin primære kliniske i tillegg til surrogatmarkøreffektivitetstesting, som ikke har blitt utført så langt for denne nye teknikken for koronararteriogenese. Hvis det viser seg nyttig for å forlenge fysisk treningstid i sammenheng med redusert angina pectoris, vil et ytterligere alternativ for myokardiell revaskularisering for pasienter med CAD som ikke kan behandles med PCI eller kirurgisk bypass eller ikke gjøres asymptomatisk av medisinsk terapi være tilgjengelig. Den kateterbaserte teknikken for okklusjon av IMA-enheter er enkel og sikker, og hvis den viser seg å være effektiv, vil dens virkning være potensielt bærekraftig på grunn av okklusjonens varighet.

Preklinisk bevis:

Effekten av å øke blodstrømmen via IMA som naturlig eksisterende ekstrakardiale bypass er vist i eksperimentelle studier på hunder. Bilateral IMA-ligering har ført til en akutt gjennomsnittlig økning i total koronarstrøm på ca. 6-10 ml/min.

Den utbredte in vivo-funksjonen til naturlige IMA-til-koronararterie-bypass og deres anti-iskemiske effekt har nylig blitt demonstrert under midlertidig IMA-ballongokklusjon av etterforskernes forskningsgruppe. Det ble utført 180 par målinger hos 120 pasienter elektivt henvist til koronar angiografi. Nivåer av kollateral funksjon og myokardiskemi ble bestemt under to koronar ballongokklusjoner, den første med, den andre uten distal IMA ballongokklusjon.

Koronar kollateral funksjon, som bestemt av collateral flow index (CFI) har blitt konsekvent økt i nærvær kontra fravær av distal ipsilateral IMA-ballongokklusjon. Disse funnene har blitt bekreftet av den observerte reduksjonen i iskemi, vurdert ved intrakoronar EKG (icECG). Omvendt, med distal kontralateral IMA-okklusjon, har kollateral funksjon og EKG-tegn på iskemi holdt seg uendret.

Klinisk bevis hittil:

Kirurgiske studier på mennesker på effekten av bilateral IMA-ligering på angina pectoris ble utført på slutten av 1950-tallet blant totalt nærmere 500 symptomatiske CAD-pasienter. Transthorax tilgang til IMA-ene ble utført under lokalbedøvelse ved et lite snitt mellom 2. og 3. ribbein. Det primære endepunktet for de kliniske studiene var angina pectoris, og inkonsekvent EKG-tegn på myokardiskemi. Mens de ukontrollerte forsøkene rapporterte gunstige resultater når det gjelder symptomatisk lindring av angina pectoris, viste de senere utførte sham-kontrollerte, men svært små forsøkene med bilateral ligering tilsvarende forbedring i sham som i verum-gruppen. En stor begrensning av disse studiene ligger i de ganske ufølsomme endepunktene som brukes, som utelukker konklusjoner om effekten av IMA-ligering på ekstrakardial koronar kollateral funksjon.

I en prospektiv, åpen proof-of-concept-forsøk, okkluderte etterforskernes laboratorium rett IMA (RIMA) permanent ved bruk av en 4-5 mm vaskulær plugg hos 50 CAD-pasienter. Som primært studieendepunkt ble CFI oppnådd under ostial, 1-minutters ballongokklusjon av den ubehandlede høyre koronararterie (RCA) ved baseline før okklusjon av RIMA-enhet og 6 uker senere. CFI endret fra 0,071±0,082 ved baseline til 0,132±0,117 (s

For tiden pågår en kontrollert studie på effekten av permanent RIMA-okklusjon, hvor 100 pasienter med kronisk stabil CAD (enkeltblindet for prosedyren) blir tilfeldig allokert (1:1) til okklusjonen eller til en falsk kontrollgruppe. Studiens endepunkt (CFI og icECG og kliniske tegn på myokardiskemi under RCA-okklusjon) samt oppfølgingsvarigheten på 6 uker er identiske i den nåværende og den forrige proof-of-concept-studien. En interimsanalyse blant de første 50 pasientene inkludert i studien har dokumentert en endring i CFI blant pasientene i RIMA-okklusjonsgruppen på +0,025±0,015 (p=0,008 vs den falske kontrollgruppen), dvs. mengden av forsterkning er lik CFI-endringen som ble funnet under temporal RIMA-okklusjon med samtidig ostial RCA-okklusjon.

De akutte funksjonsendringene observert av etterforskernes studiegruppe som svar på midlertidig distal IMA-ballongokklusjon samt forbedring av kollateral funksjon i høyre koronararterie med permanent distal IMA-okklusjon støtter hypotesen om at ekstrakardial koronar kollateralforsyning kan økes med dette innblanding. Effekten av permanent IMA-okklusjon på klinisk utfall ved kronisk stabil CAD er imidlertid ikke studert ennå.