Klinische Wirksamkeit des permanenten Verschlusses der inneren Brustarterie bei stabiler Koronararterienerkrankung

Trotz erheblicher Fortschritte in der Medizin bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die Todesursache Nummer eins. In den Industrieländern ist die koronare Herzkrankheit (KHK) die häufigste Todesursache, Folge des Myokardinfarkts (MI).

Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom hat sich gezeigt, dass eine perkutane Koronarintervention (PCI) die Ergebnisse verbessert. Bei chronisch stabiler KHK kam eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse mit mehr als 93.000 Patienten zu dem Schluss, dass es möglicherweise „Beweise für ein verbessertes Überleben mit medikamentenfreisetzenden Stents der neuen Generation, aber ohne andere perkutane Revaskularisierungstechnologie im Vergleich zur medizinischen Behandlung“ gibt. Umgekehrt zeigen eine aktuelle Übersicht kürzlich publizierter Metaanalysen und die detaillierten Analysen von 3 vielzitierten Einzelstudien, dass bei stabilen KHK-Patienten kein Unterschied zwischen PCI und medikamentöser Therapie hinsichtlich nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder Gesamt- oder kardiovaskulärer Mortalität besteht. Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie bei Patienten mit stabiler Einzelgefäß-KHK, die sogenannte ORBITA-Studie, hat herausgefunden, dass die PCI der stenotischen Läsion die Belastungszeit nicht um mehr als die Wirkung eines Scheinverfahrens während des kurzen Beobachtungszeitraums verlängerte von 6 Wochen.

Im Gegensatz dazu war die Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) der PCI bei Patienten mit Diabetes und Mehrgefäß-KHK überlegen. CABG reduzierte die Sterblichkeits- und Myokardinfarktraten im Vergleich zu PCI signifikant, jedoch bei einer höheren Schlaganfallrate. Darüber hinaus waren bei Patienten mit fortgeschrittener KHK die Myokardinfarktraten mit CABG im Vergleich zu PCI um mehr als 60 % niedriger.

Konzeptionell ist der Vorteil von CABG gegenüber PCI nicht überraschend, da PCI auf signifikante Koronarläsionen abzielt, von denen angenommen wird, dass sie für die Verursachung von Ischämie verantwortlich sind. Den schädlichen Wirkungen der Atherosklerose geht jedoch typischerweise keine signifikante luminale Gefäßverengung voraus. Die anfällige Plaque, die schließlich zur schuldigen Plaque wird (die Myokardinfarkt oder plötzlichen Herztod verursacht), hat typischerweise eine relativ leichte Stenose. Da die Anfälligkeit für Plaque multifokal und weit verbreitet ist, ist sie außerdem weder Ziel für PCI noch zugänglich.

Umgekehrt üben künstliche – oder natürliche – Bypässe eine schützende Wirkung aus, indem sie eine alternative Blutflussquelle zu einem myokardialen Gebiet bereitstellen, das möglicherweise von einem akuten Koronarverschluss betroffen ist. Koronarkollateralen stellen vorbestehende interarterielle Anastomosen dar und sind als solche das natürliche Gegenstück zu chirurgisch angelegten Bypässen. Es hat sich gezeigt, dass ausreichende koronare Sicherheiten einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Ereignisse bieten.

In dieser Hinsicht ist das Konzept der Verstärkung der koronaren Kollateralfunktion (d. h. koronare Arteriogenese) als alternative Behandlungsstrategie der Revaskularisierung zur Änderung des KHK-Verlaufs attraktiv. Insbesondere die Förderung natürlicher Koronarbypässe ist ein attraktives Konzept für Patienten mit KHK, die mit den konventionellen Koronarrevaskularisationsmethoden PCI und CABG nicht oder nicht vollständig behandelbar sind. Einer Analyse von Williams et al. zufolge gehörten 142 von 493 Patienten mit chronisch stabiler KHK (29 %) zur Gruppe mit inkompletter Koronarrevaskularisation (partielle und keine Revaskularisation plus sogenannte No-Option-Gruppe), und diese Gruppe zeigte ein reduziertes Überleben während der 3-jährigen Nachbeobachtungszeit. Die Förderung der koronaren Kollateralfunktion aus jeder Quelle könnte somit zur Vollständigkeit der myokardialen Revaskularisierung beitragen. In einer sehr grossen (n=35'993 Patienten), kürzlich publizierten registerbasierten Studie wurde gezeigt, dass eine unvollständige koronare Revaskularisation bei chronischer KHK das Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Anzahl der nicht mit PCI behandelten Gefäße und dem Schweregrad der verbleibenden Stenosen verkürzt unbehandelt. Die koronare Arteriogenese, d. h. das Wachstum bereits vorhandener Kollateralgefäße, muss lange vor einem akuten atherothrombotischen Koronararterienverschluss erfolgen, um die Infarktgröße zu begrenzen. Die Blutversorgung über natürliche Koronarbypässe (Kollateralarterien) zu einem infarktgefährdeten Kreislaufgebiet kann innerhalb des Koronarkreislaufs erfolgen, aber auch über extrakardiale Wege, z. B. über innere Brustarterien (IMA; auch als innere Brustarterien bezeichnet). Die extrakardiale Koronararterienversorgung ist aufgrund ihrer bekannten anatomischen Struktur als arterielle Anastomosen zwischen z. B. IMA, dem Perikard und koronaren Arterienästen konzeptionell mit dem Begriff koronarer Kollateralkreislauf verwandt. In einem Leitartikel kommentierten Kern und Seto kürzlich das Konzept der „Stimulation extrakardialer Kollateralen“ wie folgt: „Um klinisch relevant zu sein, sollten koronare Kollateralen eine nachhaltige und ausreichend große Quelle der myokardialen Perfusion sein und die Ischämie im täglichen Leben reduzieren. Es ist denkbar, dass ein verbesserter extrakardialer Kollateralfluss genau das Potenzial hat."

Diese Studie ist aufgrund ihrer primären klinischen zusätzlich zu Surrogatmarker-Wirksamkeitstests relevant, die bisher für diese neue Technik der koronaren Arteriogenese nicht durchgeführt wurden. Wenn es sich als nützlich erweist, die Zeit körperlicher Betätigung im Zusammenhang mit abgeschwächter Angina pectoris zu verlängern, wäre eine weitere Option der myokardialen Revaskularisierung für Patienten mit KHK verfügbar, die nicht durch PCI oder einen chirurgischen Bypass behandelbar sind oder durch eine medikamentöse Therapie nicht asymptomatisch geworden sind. Die katheterbasierte Technik der IMA-Geräteokklusion ist einfach und sicher, und wenn sie sich als wirksam erweist, wäre ihre Wirkung aufgrund der Dauerhaftigkeit der Okklusion potenziell nachhaltig.

Präklinische Beweise:

Die Wirksamkeit zur Steigerung des Blutflusses über die IMA als natürlich vorhandene extrakardiale Bypässe wurde in experimentellen Studien an Hunden gezeigt. Bilaterale IMA-Ligation hat zu einem akuten durchschnittlichen Anstieg des gesamten Koronarflusses von etwa 6–10 ml/min geführt.

Die vorherrschende In-vivo-Funktion natürlicher IMA-zu-Koronararterien-Bypässe und ihre anti-ischämische Wirkung wurde kürzlich von der Forschungsgruppe der Forscher während eines temporären IMA-Ballonverschlusses demonstriert. 180 Messpaare wurden bei 120 Patienten durchgeführt, die elektiv zur Koronarangiographie überwiesen wurden. Kollateralfunktionsgrade und myokardiale Ischämie wurden während zweier koronarer Ballonverschlüsse bestimmt, der erste mit, der zweite ohne distalen IMA-Ballonverschluss.

Die koronare Kollateralfunktion, bestimmt durch den Collateral Flow Index (CFI), war bei Vorhandensein vs. Fehlen eines distalen ipsilateralen IMA-Ballonverschlusses konsistent erhöht. Diese Befunde wurden durch die beobachtete Verringerung der Ischämie bestätigt, wie durch ein intrakoronares EKG (icECG) festgestellt wurde. Umgekehrt sind bei distaler kontralateraler IMA-Okklusion Kollateralfunktion und EKG-Ischämiezeichen unverändert geblieben.

Bisherige klinische Beweise:

Chirurgische Studien am Menschen zur Wirkung der bilateralen IMA-Ligation auf Angina pectoris wurden Ende der 1950er Jahre an insgesamt fast 500 symptomatischen KHK-Patienten durchgeführt. Der transthorakale Zugang zu den IMAs erfolgte unter örtlicher Betäubung durch einen kleinen Einschnitt zwischen der 2. und 3. Rippe. Der primäre Endpunkt der klinischen Studien war Angina pectoris und widersprüchlich EKG-Zeichen einer myokardialen Ischämie. Während die unkontrollierten Studien günstige Ergebnisse in Bezug auf die symptomatische Linderung der Angina pectoris berichteten, zeigten die anschließend durchgeführten scheinkontrollierten, aber sehr kleinen Studien zur bilateralen Ligatur eine ähnliche Verbesserung in der Schein- wie in der Verum-Gruppe. Eine wesentliche Einschränkung dieser Studien liegt in den eher unempfindlichen Endpunkten, die verwendet werden, was Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit der IMA-Ligation auf die extrakardiale koronare Kollateralfunktion ausschließt.

In einer prospektiven Open-Label-Proof-of-Concept-Studie okkludierte das Labor der Prüfärzte die rechte IMA (RIMA) dauerhaft mit einem 4-5-mm-Gefäßstopfen bei 50 CAD-Patienten. Als primärer Studienendpunkt wurde der CFI während des ostialen, 1-minütigen Ballonverschlusses der unbehandelten rechten Koronararterie (RCA) zu Studienbeginn vor dem Verschluss des RIMA-Geräts und 6 Wochen später ermittelt. CFI änderte sich von 0,071 ± 0,082 zu Beginn auf 0,132 ± 0,117 (p

Derzeit läuft eine kontrollierte Studie zur Wirkung einer permanenten RIMA-Okklusion, bei der 100 Patienten mit chronisch stabiler KHK (einfach verblindet für das Verfahren) randomisiert (1:1) der Okklusion oder einer Scheinkontrollgruppe zugeteilt werden. Die Studienendpunkte (CFI und icECG und klinische Zeichen einer myokardialen Ischämie bei RCA-Verschluss) sowie die Nachbeobachtungsdauer von 6 Wochen sind in der aktuellen und der vorangegangenen Proof-of-Concept-Studie identisch. Eine Zwischenanalyse der ersten 50 in die Studie eingeschlossenen Patienten hat eine Veränderung des CFI bei den Patienten der RIMA-Okklusionsgruppe von +0,025±0,015 dokumentiert (p = 0,008 gegenüber der Scheinkontrollgruppe), d. h. das Ausmaß der Augmentation ist ähnlich wie die CFI-Änderung, die während einer temporalen RIMA-Okklusion mit gleichzeitiger ostialer RCA-Okklusion gefunden wird.

Die von der Studiengruppe der Untersucher beobachteten akuten funktionellen Veränderungen als Reaktion auf einen temporären distalen IMA-Ballonverschluss sowie die Verbesserung der Kollateralfunktion in der rechten Koronararterie bei permanentem distalen IMA-Verschluss stützen die Hypothese, dass die extrakardiale koronare Kollateralversorgung dadurch verstärkt werden kann Intervention. Die Auswirkung einer permanenten IMA-Okklusion auf das klinische Ergebnis bei chronisch stabiler KHK wurde jedoch noch nicht untersucht.