Klinische werkzaamheid van permanente interne borstslagaderocclusie bij stabiele coronaire hartziekte

Ondanks aanzienlijke vooruitgang in de geneeskunde, blijven hart- en vaatziekten wereldwijd doodsoorzaak nummer één. In geïndustrialiseerde landen is coronaire hartziekte (CAD) de belangrijkste doodsoorzaak, gevolg van een hartinfarct (MI).

Bij patiënten met acuut coronair syndroom is aangetoond dat percutane coronaire interventie (PCI) de resultaten verbetert. Voor chronisch stabiele CAD heeft een recente meta-analyse met meer dan 93.000 patiënten geconcludeerd dat er "mogelijk bewijs is voor verbeterde overleving met nieuwe generatie medicijnafgevende stents, maar geen andere percutane revascularisatietechnologie in vergelijking met medische behandeling". Omgekeerd geven een actueel overzicht van recent gepubliceerde meta-analyses en de gedetailleerde analyses van 3 veel geciteerde individuele onderzoeken aan dat er geen verschil bestaat tussen patiënten met stabiele CAD tussen PCI en medische therapie met betrekking tot niet-fataal myocardinfarct of mortaliteit door alle oorzaken of cardiovasculaire mortaliteit. Een zeer recent gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde studie onder patiënten met stabiele CAD in één vat, de zogenaamde ORBITA-studie, heeft gevonden dat PCI van de stenotische laesie de trainingstijd niet meer verlengde dan het effect van een schijnprocedure tijdens de korte observatieperiode van 6 weken.

Daarentegen was coronaire bypassoperatie (CABG) superieur aan PCI bij patiënten met diabetes en meervatslijden. CABG verlaagde significant de sterftecijfers en myocardinfarcten in vergelijking met PCI, maar met een hoger percentage beroertes. Bovendien was het aantal hartinfarcten bij patiënten met gevorderde CAD meer dan 60% lager met CABG in vergelijking met PCI.

Conceptueel is het voordeel van CABG ten opzichte van PCI niet verrassend, aangezien PCI zich richt op significante coronaire laesies waarvan wordt aangenomen dat ze verantwoordelijk zijn voor het veroorzaken van ischemie. De nadelige effecten van atherosclerose worden echter doorgaans niet voorafgegaan door significante vernauwing van de luminale bloedvaten. De kwetsbare plaque die uiteindelijk de boosdoener wordt (die een hartinfarct of plotselinge hartdood veroorzaakt) heeft doorgaans een relatief milde stenose. Bovendien is plaque-kwetsbaarheid, omdat het multifocaal en wijdverbreid is, geen doelwit voor PCI en ook niet vatbaar voor PCI.

Omgekeerd oefenen kunstmatige - of natuurlijke - bypasses een beschermend effect uit door een alternatieve bron van bloedtoevoer te bieden naar een myocardgebied dat mogelijk is aangetast door een acute coronaire occlusie. Coronaire collateralen vertegenwoordigen reeds bestaande interarteriële anastomosen en zijn als zodanig de natuurlijke tegenhanger van chirurgisch gecreëerde bypasses. Er is aangetoond dat voldoende coronaire collateralen een aanzienlijk voordeel opleveren in termen van algehele mortaliteit en cardiovasculaire gebeurtenissen.

In dit opzicht is het concept van het vergroten van de coronaire onderpandfunctie (d.w.z. coronaire arteriogenese) als een alternatieve behandelingsstrategie van revascularisatie om het beloop van CAD te veranderen, is aantrekkelijk. Met name de bevordering van natuurlijke coronaire bypasses is een aantrekkelijk concept voor patiënten met CAD die niet of niet geheel te behandelen zijn met de conventionele coronaire revascularisatiemethoden van PCI en CABG. Volgens een analyse van Williams et al behoorden 142 van de 493 patiënten met chronisch stabiel CAD (29%) tot de groep met onvolledige coronaire revascularisatie (gedeeltelijke en geen revascularisatie plus de zogenaamde groep zonder optie), en deze groep vertoonde een verminderde overleving tijdens de follow-up periode van 3 jaar. Promotie van de coronaire onderpandfunctie vanuit elke bron zou dus kunnen bijdragen aan de volledigheid van myocardiale revascularisatie. Onvolledige coronaire revascularisatie bij chronische CAD is aangetoond in een zeer grote (n=35.993 patiënten), recent gepubliceerde op register gebaseerde studie om de algehele overleving te verminderen volgens het aantal vaten dat niet door PCI is behandeld en volgens de ernst van de resterende stenoses onbehandeld. Coronaire arteriogenese, d.w.z. de groei van reeds bestaande collaterale vaten moet ruim voor de acute atherotrombotische kransslagaderocclusie plaatsvinden om de omvang van het infarct te beperken. De bron van bloedtoevoer via natuurlijke coronaire bypasses (collaterale arteriën) naar een circulatiegebied met een risico op een infarct kan binnen de coronaire circulatie liggen, maar ook via extracardiale paden, bijvoorbeeld via interne borstslagaders (IMA; ook wel interne thoracale arteriën genoemd). Extracardiale kransslagadertoevoer is conceptueel gerelateerd aan de term coronaire collaterale circulatie vanwege de bekende anatomische structuur als arteriële anastomosen tussen bijvoorbeeld IMA, het pericardium en coronaire arteriële takken. In een redactioneel commentaar hebben Kern en Seto onlangs het concept van "Stimulerende extracardiale collateralen" als volgt becommentarieerd: "Om klinisch relevant te zijn, moeten coronaire collateralen een duurzame en voldoende grote bron van myocardiale perfusie zijn en ischemie in het dagelijks leven verminderen. Het is denkbaar dat verbeterde extracardiale onderpandstroom het potentieel heeft om precies dat te zijn."

Deze studie is relevant vanwege de primaire klinische naast surrogaatmarker-werkzaamheidstesten, die tot nu toe niet zijn uitgevoerd voor deze nieuwe techniek van coronaire arteriogenese. Indien bewezen nuttig is om de fysieke inspanningstijd te verlengen in de context van verzachte angina pectoris, zou een andere optie van myocardiale revascularisatie beschikbaar zijn voor patiënten met CAD die niet behandelbaar zijn met PCI of chirurgische bypass of niet asymptomatisch worden gemaakt door medische therapie. De op katheters gebaseerde techniek van IMA-apparaatocclusie is eenvoudig en veilig, en als blijkt dat deze effectief is, zou de werking mogelijk duurzaam zijn vanwege de duurzaamheid van occlusie.

Preklinisch bewijs:

De werkzaamheid om de bloedstroom via de IMA te verbeteren als natuurlijk bestaande extracardiale bypasses is aangetoond in experimentele studies bij honden. Bilaterale IMA-ligatie heeft geleid tot een acute gemiddelde toename van de totale coronaire stroom van ongeveer 6-10 ml/min.

De heersende in vivo functie van natuurlijke IMA-naar-coronaire arteriële bypasses en hun anti-ischemisch effect is onlangs aangetoond tijdens tijdelijke IMA-ballonocclusie door de onderzoeksgroep van de onderzoekers. Er werden 180 paar metingen uitgevoerd bij 120 patiënten die naar keuze waren verwezen voor coronaire angiografie. Niveaus van collaterale functie en myocardischemie werden bepaald tijdens twee coronaire ballonocclusies, de eerste met, de tweede zonder distale IMA-ballonocclusie.

De coronaire collaterale functie, zoals bepaald door de collateral flow index (CFI), is consistent toegenomen in aanwezigheid versus afwezigheid van distale ipsilaterale IMA-ballonocclusie. Deze bevindingen zijn bevestigd door de waargenomen vermindering van ischemie zoals beoordeeld door intracoronair ECG (icECG). Omgekeerd zijn bij distale contralaterale IMA-occlusie de collaterale functie en ECG-tekenen van ischemie onveranderd gebleven.

Klinisch bewijs tot nu toe:

Chirurgische onderzoeken bij mensen naar het effect van bilaterale IMA-ligatie op angina pectoris werden eind jaren vijftig uitgevoerd onder in totaal bijna 500 symptomatische CAD-patiënten. Transthoracale toegang tot de IMA's werd uitgevoerd onder lokale anesthesie door een kleine incisie tussen de 2e en 3e rib. Het primaire eindpunt van de klinische onderzoeken was angina pectoris, en inconsistent, ECG-tekenen van myocardischemie. Terwijl de ongecontroleerde onderzoeken gunstige resultaten rapporteerden in termen van symptomatische verlichting van angina pectoris, toonden de vervolgens uitgevoerde sham-gecontroleerde, maar zeer kleine onderzoeken van bilaterale ligatie een vergelijkbare verbetering in de sham als in de verum-groep. Een belangrijke beperking van deze onderzoeken ligt in de nogal ongevoelige eindpunten die worden gebruikt, die conclusies over de werkzaamheid van IMA-ligatie op de extracardiale coronaire onderpandfunctie uitsluiten.

In een prospectieve, open-label proof-of-concept-studie sloot het laboratorium van de onderzoekers de rechter IMA (RIMA) permanent af met behulp van een 4-5 mm vasculaire plug bij 50 CAD-patiënten. Als primair eindpunt van de studie werd CFI verkregen tijdens ostiale ballonocclusie van 1 minuut van de onbehandelde rechter kransslagader (RCA) bij baseline vóór occlusie van het RIMA-apparaat en 6 weken later. CFI gewijzigd van 0,071 ± 0,082 bij baseline tot 0,132 ± 0,117 (p

Momenteel loopt er een gecontroleerd onderzoek naar het effect van permanente RIMA-occlusie, waarbij 100 patiënten met chronisch stabiel CAD (enkelblind voor de procedure) willekeurig (1:1) worden toegewezen aan de occlusie- of aan een sham-controlegroep. De eindpunten van de studie (CFI en icECG en klinische tekenen van myocardischemie tijdens RCA-occlusie) evenals de follow-upduur van 6 weken zijn identiek in de huidige en de vorige proof-of-concept-studie. Een tussentijdse analyse van de eerste 50 patiënten die deelnamen aan het onderzoek heeft een verandering in CFI gedocumenteerd bij de patiënten van de RIMA-occlusiegroep van +0,025 ± 0,015 (p=0,008 versus de sham-controlegroep), d.w.z. de hoeveelheid augmentatie is vergelijkbaar met de CFI-verandering die wordt gevonden tijdens tijdelijke RIMA-occlusie met gelijktijdige ostiale RCA-occlusie.

De acute functionele veranderingen waargenomen door de onderzoeksgroep als reactie op tijdelijke distale IMA-ballonocclusie evenals de verbetering van de collaterale functie in de rechter kransslagader met permanente distale IMA-occlusie ondersteunen de hypothese dat extracardiale coronaire collaterale toevoer hierdoor kan worden vergroot interventie. Het effect van permanente IMA-occlusie op de klinische uitkomst bij chronisch stabiel CAD is echter nog niet onderzocht.