Efficacia clinica dell'occlusione permanente dell'arteria mammaria interna nella malattia coronarica stabile

Nonostante i notevoli progressi della medicina, le malattie cardiovascolari rimangono la prima causa di morte a livello globale. Nei paesi industrializzati, la malattia coronarica (CAD) è la principale causa di morte, conseguenza dell'infarto del miocardio (MI).

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta, l'intervento coronarico percutaneo (PCI) ha dimostrato di migliorare i risultati. Per la CAD cronica stabile, una recente meta-analisi che include più di 93.000 pazienti ha concluso che potrebbero esserci "prove di una migliore sopravvivenza con stent a rilascio di farmaco di nuova generazione ma nessun'altra tecnologia di rivascolarizzazione percutanea rispetto al trattamento medico". Al contrario, un'attuale revisione delle meta-analisi recentemente pubblicate e le analisi dettagliate di 3 studi individuali ampiamente citati indicano che non esiste alcuna differenza tra i pazienti con CAD stabile tra PCI e terapia medica per quanto riguarda l'infarto miocardico non fatale o la mortalità per tutte le cause o cardiovascolare. Uno studio controllato randomizzato pubblicato di recente tra pazienti con CAD stabile a vaso singolo, il cosiddetto studio ORBITA, ha rilevato che il PCI della lesione stenotica non ha prolungato il tempo di esercizio oltre l'effetto di una procedura fittizia durante il breve periodo di osservazione di 6 settimane.

Al contrario, il bypass coronarico (CABG) era superiore al PCI nei pazienti con diabete e CAD multivasale. Il CABG ha ridotto significativamente i tassi di morte e di infarto miocardico rispetto al PCI, ma con un tasso di ictus più elevato. Inoltre, nei pazienti con CAD avanzata, i tassi di infarto miocardico erano inferiori di oltre il 60% con CABG rispetto a PCI.

Concettualmente, il vantaggio del CABG rispetto al PCI non è sorprendente in quanto il PCI si rivolge a lesioni coronariche significative ritenute responsabili di causare ischemia. Tuttavia, gli effetti deleteri dell'aterosclerosi non sono tipicamente preceduti da un significativo restringimento vascolare del lume. La placca vulnerabile che alla fine diventa la placca colpevole (causando infarto del miocardio o morte cardiaca improvvisa) ha tipicamente una stenosi relativamente lieve. Inoltre, essendo multifocale e diffusa, la vulnerabilità della placca non è un bersaglio né suscettibile di PCI.

Al contrario, i bypass artificiali o naturali esercitano un effetto protettivo fornendo una fonte alternativa di flusso sanguigno a un territorio miocardico potenzialmente interessato da un'occlusione coronarica acuta. I collaterali coronarici rappresentano anastomosi interarteriose preesistenti e come tali sono la controparte naturale dei bypass creati chirurgicamente. È stato dimostrato che un numero sufficiente di collaterali coronarici conferisce un vantaggio significativo in termini di mortalità complessiva e di eventi cardiovascolari.

A questo proposito, il concetto di aumento della funzione collaterale coronarica (cioè arteriogenesi coronarica) come strategia terapeutica alternativa di rivascolarizzazione per alterare il decorso della CAD è attraente. In particolare, la promozione dei bypass coronarici naturali è un concetto allettante per i pazienti con CAD non o non interamente trattabili con i metodi convenzionali di rivascolarizzazione coronarica di PCI e CABG. Secondo un'analisi di Williams et al, 142 su 493 pazienti con CAD cronica stabile (29%) appartenevano al gruppo con rivascolarizzazione coronarica incompleta (parziale e nessuna rivascolarizzazione più il cosiddetto gruppo senza opzione), e questo gruppo ha mostrato una sopravvivenza ridotta durante il periodo di follow-up di 3 anni. La promozione della funzione collaterale coronarica da qualsiasi fonte potrebbe, quindi, contribuire alla completezza della rivascolarizzazione miocardica. La rivascolarizzazione coronarica incompleta nella CAD cronica è stata dimostrata in uno studio basato su registro molto ampio (n=35'993 pazienti), recentemente pubblicato, per ridurre la sopravvivenza globale in base al numero di vasi non trattati da PCI e in base alla gravità delle stenosi rimaste non trattati. L'arteriogenesi coronarica, cioè la crescita di vasi collaterali preesistenti, deve avvenire con largo anticipo rispetto all'occlusione aterotrombotica acuta dell'arteria coronaria per limitare le dimensioni dell'infarto. La fonte di afflusso di sangue attraverso bypass coronarici naturali (arterie collaterali) a un'area circolatoria a rischio di infarto può essere all'interno della circolazione coronarica, ma anche attraverso percorsi extracardiaci, ad esempio attraverso le arterie mammarie interne (IMA; chiamate anche arterie toraciche interne). Il rifornimento extracardiaco dell'arteria coronaria è concettualmente correlato al termine circolo collaterale coronarico a causa della sua struttura anatomica nota come anastomosi arteriosa tra, ad esempio, IMA, il pericardio e i rami arteriosi coronarici. In un editoriale, Kern e Seto hanno recentemente commentato il concetto di "Stimolare i collaterali extracardiaci" come segue: "Per essere clinicamente rilevanti, i collaterali coronarici dovrebbero essere una fonte sostenibile e sufficientemente ampia di perfusione miocardica e ridurre l'ischemia nella vita quotidiana. È concepibile che il miglioramento del flusso collaterale extracardiaco abbia il potenziale per essere esattamente questo".

Questo studio è rilevante a causa della sua clinica primaria oltre al test di efficacia del marcatore surrogato, che non è stato eseguito finora per questa nuova tecnica di arteriogenesi coronarica. Se dimostrata utile per prolungare il tempo di esercizio fisico nel contesto dell'angina pectoris mitigata, sarebbe disponibile un'ulteriore opzione di rivascolarizzazione miocardica per i pazienti con CAD non trattabili con PCI o bypass chirurgico o non resi asintomatici dalla terapia medica. La tecnica con catetere di occlusione del dispositivo IMA è semplice e sicura e, se dimostrata efficace, la sua azione sarebbe potenzialmente sostenibile grazie alla durata dell'occlusione.

Evidenza preclinica:

L'efficacia nell'aumentare il flusso sanguigno attraverso l'IMA come bypass extracardiaci esistenti naturalmente è stata dimostrata in studi sperimentali sui cani. La legatura bilaterale dell'IMA ha portato ad un aumento medio acuto del flusso coronarico totale di circa 6-10 ml/min.

La funzione prevalente in vivo dei bypass naturali dell'arteria IMA-coronarica e il loro effetto anti-ischemico sono stati recentemente dimostrati durante l'occlusione temporanea del palloncino IMA dal gruppo di ricerca dei ricercatori. Sono state eseguite 180 coppie di misurazioni in 120 pazienti sottoposti elettivamente ad angiografia coronarica. I livelli di funzione collaterale e di ischemia miocardica sono stati determinati durante due occlusioni del palloncino coronarico, la prima con, la seconda senza occlusione del palloncino IMA distale.

La funzione collaterale coronarica, determinata dall'indice di flusso collaterale (CFI), è stata costantemente aumentata in presenza rispetto all'assenza di occlusione del palloncino IMA ipsilaterale distale. Questi risultati sono stati confermati dalla riduzione osservata dell'ischemia valutata dall'ECG intracoronarico (icECG). Al contrario, con l'occlusione distale controlaterale dell'IMA, la funzione collaterale ei segni ECG di ischemia sono rimasti invariati.

Evidenze cliniche fino ad oggi:

Prove chirurgiche sull'uomo sull'effetto della legatura bilaterale IMA sull'angina pectoris sono state condotte alla fine degli anni '50 su un totale di quasi 500 pazienti CAD sintomatici. L'accesso transtoracico agli IMA è stato eseguito in anestesia locale mediante una piccola incisione tra la 2a e la 3a costola. L'endpoint primario degli studi clinici era l'angina pectoris e, in modo incoerente, i segni ECG di ischemia miocardica. Mentre gli studi non controllati hanno riportato risultati favorevoli in termini di sollievo sintomatico dell'angina pectoris, gli studi di legatura bilaterale controllati con sham, ma molto piccoli, hanno mostrato un miglioramento simile nel gruppo sham come nel gruppo verum. Una limitazione importante di questi studi risiede negli endpoint piuttosto insensibili utilizzati, che precludono conclusioni sull'efficacia della legatura IMA sulla funzione collaterale coronarica extracardiaca.

In uno studio prospettico, in aperto, proof-of-concept, il laboratorio dei ricercatori ha occluso l'IMA destro (RIMA) in modo permanente utilizzando un tappo vascolare di 4-5 mm in 50 pazienti affetti da CAD. Come endpoint primario dello studio, il CFI è stato ottenuto durante l'occlusione ostiale con palloncino di 1 minuto dell'arteria coronaria destra (RCA) non trattata al basale prima dell'occlusione del dispositivo RIMA e 6 settimane dopo. Il CFI è cambiato da 0,071±0,082 al basale a 0,132±0,117 (p

Attualmente è in corso uno studio controllato sull'effetto dell'occlusione RIMA permanente, in base al quale 100 pazienti con CAD cronica stabile (in singolo cieco per la procedura) vengono assegnati in modo casuale (1:1) all'occlusione o a un gruppo di controllo fittizio. Gli endpoint dello studio (CFI e icECG e segni clinici di ischemia miocardica durante l'occlusione RCA) così come la durata del follow-up di 6 settimane sono identici nell'attuale e nel precedente trial proof-of-concept. Un'analisi ad interim tra i primi 50 pazienti inclusi nello studio ha documentato una variazione del CFI tra i pazienti del gruppo di occlusione RIMA di +0,025±0,015 (p=0,008 rispetto al gruppo di controllo fittizio), ovvero, la quantità di aumento è simile alla variazione del CFI riscontrata durante l'occlusione RIMA temporale con occlusione RCA ostiale simultanea.

I cambiamenti funzionali acuti osservati dal gruppo di studio dei ricercatori in risposta all'occlusione temporanea distale del palloncino dell'IMA, nonché il miglioramento della funzione collaterale nell'arteria coronaria destra con l'occlusione permanente dell'IMA distale supportano l'ipotesi che l'apporto collaterale coronarico extracardiaco possa essere aumentato da questo intervento. Tuttavia, l'effetto dell'occlusione permanente dell'IMA sull'esito clinico nella CAD cronica stabile non è stato ancora studiato.