Effekter av ACC-hemmer på lipid- og lipoproteinmetabolisme

Inklusjonskriterier:

• Kroppsmasseindeks (BMI) på ≥ 25 kg/m2 men < 40 kg/m2 og minst 2 av 5 trekk ved metabolsk syndrom (fastende blodsukker >100 mg/dl eller diagnose diabetes mellitus; BP >130/85; fastende TG >150 mg/dl; HDL-kolesterol <40 mg/dl for menn og <50 mg/dl for kvinner; midjeomkrets >101 cm for menn og >89 cm for kvinner).
• NASH vil bli definert som en FibroScan® med CAP >280 db/m og >7 kPa, ELLER demonstrert ved leverbiopsi, pluss:
• ALT > ULN men < 5 X ULN.
• FIB4-score <3,5 (se nedenfor)
• BP på ≤ 160/100 mmHg.
• Alkalisk fosfatase ≤ ULN.
• Totalt bilirubin ≤ ULN (med mindre forsøkspersonen har Gilberts syndrom, et godartet genetisk problem hvor bilirubin ikke konjugeres normalt og indirekte bilirubin (ukonjugert bilirubin øker) i så fall må direkte bilirubin være ≤ ULN med total bilirubin > ULN).
• Blodplateantall ≥ LLN (155 000/mm3).
• Albumin ≥ LLN (3,0 g/L).
• INR ≤ 1,3.
• Fastende serumtriglyserider ≤ 350 mg/dL enten ikke-farmakologisk administrert eller farmakologisk administrert med stabile doser på opptil 3 orale midler i minst 6 måneder. De kan få statiner hvis dosen har vært stabil i minst 3 måneder.
• Pasienter kan ha diabetes, men må ha en HbA1C ≤ 8,0 % med glykemisk kontroll enten ikke-farmakologisk administrert eller farmakologisk administrert med stabile doser på opptil 3 orale midler i minst 6 måneder. Personer som tar en stabil dose av langtidsvirkende insulin eller en injiserbar GLP-1-hemmer, kan bli registrert etter utredernes skjønn.
• Ingen endringer i legemidler som påvirker blodlipid- eller glukose- eller insulinnivåer vil bli tillatt under studien uten godkjenning fra etterforskerne.

Ekskluderingskriterier:

• Personer med en historie med plasma TG >1000 mg/dl og/eller pankreatitt.
• Kvinner i fertil alder.
• Kronisk nyresykdom definert ved estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 30 ml/min/1,73 m² ved modifisering av kostholdet i nyresykdomsligningen.
• Dokumentert kronisk hepatitt B eller C. Personer med hepatitt C er kvalifisert forutsatt at det er bevis på vedvarende virologisk respons (SVR) i ≥ 3 år.
• Anamnese med aktiv malignitet innen 5 år (pasienter med ikke-melanom hudkreft kan være inkludert).
• Enhver annen sykdom, tilstand eller laboratorieverdi som, etter hovedforskerens eller det kliniske studieteamets oppfatning, vil sette forsøkspersonen i en uakseptabel risiko eller forstyrre evalueringen av det undersøkende produktet.
• Anamnese med organtransplantasjon (annet enn hornhinnen).
• Anamnese med hepatobiliær malignitet selv om personen "kureres".
• Pancreas divisum eller en medfødt abnormitet i bukspyttkjertelen
• Historie om bukspyttkjertelkirurgi.
• Personer som tar andre antikoagulantia eller blodplatehemmende midler enn 81 mg ASA daglig.
• Behandling med immunmodulatorer.
• Legemidler assosiert med akutt pankreatitt som asparaginase, azatioprin, didanosin, mecaptourinol, mesalamin, opiater, pentamidin, pentavalente anti-monialer, valproinsyre og rifampin.
• OATP-hemmere som gemfibrozil og cyclosporinea. Legemiddelsubstrater for CYP3A4/5 med en smal terapeutisk indeks - disse inkluderer: alfentanil, astemizol, cisaprid, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus og terfenadin vil være grunn til ekskludering.

a = den viktigste clearance-mekanismen til PF-05221304 er aktivt opptak i leveren (hovedsakelig via levertransportører OATP1B1/1B3) etterfulgt av hepatisk karbonylreduktase 1, 11b-hydroksysteroiddehydrogenase og CYP 3A4/5-mediert metabolisme. Det er forventet at potente OATP-hemmere kan øke plasmakonsentrasjonen av PF-05221304. Som sådan vil forsøkspersoner behandlet med klinisk relevante OATP-hemmere bli ekskludert fra denne studien.