En dose-eskaleringsstudie som evaluerer sikkerhet og tolerabilitet av virusspesifikke T-celler mot CMV hos voksne mottakere av solid organtransplantasjon
En fase I dose-eskaleringsstudie som evaluerer sikkerhet og tolerabilitet av virusspesifikke T-celler mot CMV hos voksne mottakere av transplanterte organer
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Virale infeksjoner, eller deres reaktivering i den immunkompromitterte verten, forblir alvorlige komplikasjoner som negativt påvirker utfallet av transplantasjon. Disse infeksjonene kan være motstandsdyktige mot farmakologisk behandling og resultere i økt morbiditet og dødelighet etter transplantasjon. Videre kan de tilgjengelige farmakologiske terapiene resultere i alvorlig toksisitet.
Når en infeksjon først oppstår, er tilstrekkelig immunrekonstituering avgjørende for utvinning fra virussykdom etter solid organtransplantasjon. Denne studien vil bestå av behandling av mottakere av solide organtransplantasjoner diagnostisert med alvorlig CMV-infeksjon når standard antiviral terapi er ineffektiv (sykdomsprogresjon under terapi, reduksjon i virusmengde mindre enn 10 ganger på 2 uker, kjent medikamentresistens), eller giftig (endeorganskade), med virusspesifikke T-celler som bruker CliniMACS® Prodigy System. Dette er pasientene med størst udekket behov og størst risiko eller sykelighet og allograft-tap på grunn av CMV-infeksjon. CMV-spesifikke T-celler vil bli isolert fra donorleukafereseprodukter ved bruk av CliniMACS® Prodigy. Tidligere studier på overføring av CMV-spesifikke T-celler har vist seg å være trygge og effektive i behandlingen av CMV-infeksjoner.
Hovedmålet med denne fase I-studien er å evaluere sikkerheten og tolerabiliteten av CMV-spesifikk T-celleoverføring hos voksne pasienter som lider av CMV-infeksjoner etter solid organtransplantasjon ved å bruke et doseeskaleringsdesign. Inkubasjonen med virale antigener (MACS GMP PepTivator) tillater anrikning av CMV-spesifikke CD4+(Cluster of Differentiation 4) og CD8+(Cluster of Differentiation 8) T-celler. Økende bevis for sikkerheten og effekten av CMV-spesifikke T-celler er tilgjengelig. Videre er sikkerheten og effekten av den spesifikke produksjonstilnærmingen ved bruk av den helautomatiserte protokollen til ClinMACS® Prodigy for isolering av CMV-spesifikke T-celler mot CMV blitt beskrevet og demonstrert at disse cellene beholder sine biologiske egenskaper.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Forente stater, 53705
- University of Wisconsin School of Medicine and Public Health
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Voksne (alder ≥ 18 og ≤75) pasienter som lider av CMV-reaktivering/infeksjoner etter solid organtransplantasjon (f.eks. lever, bukspyttkjertel, lunge, hjerte og multi-solid organ)
- CMV-reaktivering/viremi definert som positiv (>250 kopier/ml) CMV qPCR(kvantitativ polymerasekjedereaksjon) OG/ELLER
- Tilstedeværelse av symptomer sekundært til CMV-infeksjon eller tegn på invasiv CMV-infeksjon (f. lungebetennelse, kolitt)
OG ETT AV FØLGENDE KRITERIER:
- Fravær av forbedring av viral belastning etter ≥ 14 dager med standard antiviral behandling med ganciclovir, valganciclovir eller foscarnet (reduksjon med minst 1 log, dvs. 10 ganger), eller
- Nye, vedvarende og/eller forverrede CMV-relaterte symptomer, tegn og/eller markører på endeorgankompromittering under antiviral behandling med medisiner som ganciclovir, acyclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir, IVIG (intravenøst immunglobulin) og/eller letermovir, eller
- Har kontraindikasjoner eller opplever bivirkninger av antiviral terapi med medisiner som ganciclovir, acyclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir, IVIG og/eller letermovir, eller
- Kjent resistens mot de antivirale medisinene ganciclovir, foscarnet og/eller cidofovir basert på molekylær testing
- Tilgjengelighet av kvalifisert giver
- Skriftlig informert samtykke gitt av pasient
Ekskluderingskriterier:
- Pasient med akutt avvisning av allograft på tidspunktet for T-celleoverføring
- Pasient som får steroider (>0,5 mg/kg kroppsvekt (BW) prednisonekvivalent) på tidspunktet for T-celleoverføring
- Pasient behandlet med Thymoglobulin (ATG), Alemtuzumab eller T-celle immunsuppressive monoklonale antistoffer innen 28 dager
- Pasienter med CMV netthinnebetennelse
- Samtidig registrering i en annen klinisk studie som forstyrrer endepunktene i denne studien
- Enhver medisinsk tilstand som kan kompromittere deltakelse i studien i henhold til etterforskerens vurdering
- Kjent HIV-infeksjon
- Kvinnelig pasient som er gravid eller ammer, eller voksen med reproduksjonspotensial som ikke er villig til å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studiebehandling. Merk: Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.
- Pasienter som ikke vil eller kan overholde protokollen eller ikke kan gi informert samtykke
Giverberettigelse
Donorvalgprioritet: Den opprinnelige donoren vil være førstevalget som kilde til T-celler. Hvis donasjon fra den opprinnelige organdonoren ikke er mulig (f.eks. donor er utilgjengelig eller ikke kvalifisert), vil en alternativ relatert donor bli valgt, med preferanse for de som har full HLA-matching i 6/6 loci fremfor de med delvis HLA-matching ( ≥ 2/6 HLA loci). Se vedlegg 1 for prosedyrer for screening av pasienter og donorer.
- ≥ 18 år gammel
- Tilgjengelig og i stand til å gjennomgå en enkelt standard 2 blodvolum leukaferese eller donasjon av en enhet fullblod.
- Hvis den opprinnelige transplantasjonsdonoren ikke er kvalifisert, vil et kvalifisert fullt matchet eller kvalifisert delvis matchet familiemedlem bli brukt som donor.
- Beslektede givere må være minst delvis HLA-kompatible, matche med mottaker i minst 2/6 HLA-loci (HLA-A, HLA-B og HLA-DRB1 vil bli vurdert for dette).
- Donorer må være CMV IgG seropositive.
- Donorer må vise CMV T-celleaktivering etter inkubering med MACS GMP PepTivator Peptide Pools av CMV pp65 før de gjennomgår leukaferese.
- Donor må oppfylle kriteriene for donorvalg definert i UWHC hematopoietiske stamcelletransplantasjonsprogram SOP og FACT-standarder, som er i samsvar med 21 CFR 1271, subpart C.
- Giver må gi skriftlig informert samtykke.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Nivå 1
3 deltakere registrert på dosenivå 5x10^3 celler/kg CMV virusspesifikke T-celler
|
Naturlig forekommende allogene donorlymfocytter avledet fra en leukaferese eller et fullblodsprodukt, beriket for CMV-spesifikke CD4+ og CD8+ T-celler Suspensjon av CMV-spesifikke T-celler i 10 ml 0,9 % NaCl med 2 % humant serumalbumin (HSA) via IV bolusinjeksjon
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Sikkerhet og tolerabilitet: Tidspunkt for forekomst av akutt GVHD
Tidsramme: opptil 15 uker
|
Tiden til forekomst av akutt GVHD av en hvilken som helst grad vil bli evaluert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden for å vurdere forekomst og alvorlighetsgrad av akutt GVHD fra dagen for T-celleoverføring.
Den første dagen av GVHD-debut ved en viss grad vil bli brukt til å beregne en kumulativ insidenskurve for den GVHD-graden.
Samlet sett vil kumulative insidenskurver beregnes sammen med 95 % konfidensintervaller frem til uke 12 etter T-celleoverføring med død ansett som en konkurrerende risiko.
|
opptil 15 uker
|
|
Sikkerhet og tolerabilitet: Antall infusjonsrelaterte bivirkninger
Tidsramme: opptil 7 uker
|
Forekomst av grad 3-5 infusjonsrelaterte bivirkninger, grad 4-5 ikke-hematologiske bivirkninger innen fire uker etter CMV-VST-dosen som ikke skyldes den eksisterende infeksjonen eller den opprinnelige maligniteten eller pre-eksisterende komorbiditeter
|
opptil 7 uker
|
|
Forekomst av akutt infusjonsrelatert toksisitet
Tidsramme: fra T-celleoverføring til 4 timer etter injeksjon, opptil 3 uker
|
Forekomst av akutt infusjonsrelatert toksisitet vurdert ved maksimal toksisitet på dagen for T-celleoverføring, evaluert ved å måle vitale tegn før og til forskjellige tider etter T-celleoverføringen og overvåking av spesifikke bivirkninger (frysninger, kvalme, oppkast , diaré, magesmerter, allergiske reaksjoner, respiratorisk dysfunksjon eller hodepine fra T-celleoverføring til 4 timer etter injeksjon)
|
fra T-celleoverføring til 4 timer etter injeksjon, opptil 3 uker
|
|
Alvorlighetsgraden av akutt infusjonsrelatert toksisitet målt ved cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) Graderingskriterier
Tidsramme: fra T-celleoverføring til 4 timer etter injeksjon, opptil 3 uker
|
Alvorlighetsgraden av akutt infusjonsrelatert toksisitet vil bli vurdert ved CRS-graderingskriterier. Grad 1 Symptomer er ikke livstruende og krever kun symptomatisk behandling (f.eks. feber, kvalme, tretthet, hodepine, myalgi, ubehag) Grad 2 Symptomer krever og reagerer på moderat intervensjon Grad 3 Symptomer krever og reagerer på aggressiv intervensjon Grad 4 Liv- truende symptomer Grad 5 Død Enhver grad 3 eller høyere forekomst av CRS vil bli ansett som en alvorlig bivirkning for denne studien. |
fra T-celleoverføring til 4 timer etter injeksjon, opptil 3 uker
|
|
Antall deltakere av nylig oppstått akutt avvisning etter T-celleoverføring
Tidsramme: opptil 15 uker
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av akutt avstøtning av organallotransplantatet vil delvis bli målt ved antall deltakere av nyoppstått akutt avstøtning etter T-celleoverføring
|
opptil 15 uker
|
|
Forekomst av de novo antistoffer mot organ allograft donor (dnDSA) etter T-celleoverføring
Tidsramme: opptil 55 uker
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av akutt avstøtning av organallotransplantatet vil delvis bli målt ved tilstedeværelse av de novo antistoffer mot organallograftdonor (dnDSA) etter T-celleoverføring
|
opptil 55 uker
|
|
Forekomst av GVHD Grad ≥1
Tidsramme: opptil 15 uker
|
Forekomst og alvorlighetsgrad av graft-versus-host-sykdom (GVHD) vil bli målt ved forekomst av akutt GVHD grad ≥1 eller forverring av allerede eksisterende akutt GVHD etter T-celleoverføring
|
opptil 15 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Gjennomførbarhet: Ble produksjonen av CMV-virusspesifikk T-lymfocytt (VST) fra donorer oppnådd?
Tidsramme: opptil 3 uker
|
Det kreves ingen minimumscelletall for studien, da det kan variere. Vellykket produksjon av CMV-virusspesifikke T-lymfocytter (VST) fra donorer vil bli sporet med et Ja/Nei-spørsmål. Produksjon av celle utført: ja/nei |
opptil 3 uker
|
|
Gjennomførbarhet: Frafallsrate for deltakere
Tidsramme: opptil 3 uker
|
Evaluering av gjennomførbarheten av CMV-spesifikk T-celleoverføring hos voksne pasienter som lider av alvorlig CMV-infeksjon etter solid organtransplantasjon vil bli målt ved deltakerfrafall
|
opptil 3 uker
|
|
Gjennomførbarhet: Tid fra pasientinkludering til administrering av CMV-VST
Tidsramme: opptil 21 dager
|
Evaluering av gjennomførbarheten av CMV-spesifikk T-celleoverføring hos voksne pasienter som lider av alvorlig CMV-infeksjon etter solid organtransplantasjon, vil bli målt etter hvor lang tid det tar fra pasienten ble inkludert til administrering av CMV-VST
|
opptil 21 dager
|
|
Effekt: Andel av pasienter med ≥1 log reduksjon i CMV viral belastning
Tidsramme: opptil 15 uker
|
Evaluering av effekten av CMV-spesifikk T-celleoverføring hos voksne pasienter som lider av alvorlig CMV-infeksjon etter solid organtransplantasjon vil bli målt i prosent av pasienter med ≥1 log reduksjon i CMV viral belastning ved uke 12
|
opptil 15 uker
|
|
Effektivitet: Tid til 1 logg endring i CMV viral belastning
Tidsramme: opptil 15 uker
|
Evaluering av effekten av CMV-spesifikk T-celleoverføring hos voksne pasienter som lider av alvorlig CMV-infeksjon etter solid organtransplantasjon vil bli målt i form av tid til 1 log endring i CMV viral belastning
|
opptil 15 uker
|
|
Effektivitet: Antall deltakere med CMV-godkjenning
Tidsramme: opptil 15 uker
|
Effektevaluering vil delvis bli målt etter antall deltakere med CMV-godkjenning.
Enten negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) eller <250 kopier/ml vil bli vurdert som CMV-clearance.
|
opptil 15 uker
|
|
Effekt: Tidspunkt for klaring av CMV
Tidsramme: opptil 55 uker
|
Effektevaluering vil delvis bli målt etter antall dager for å oppnå CMV-clearance.
Enten negativ polymerasekjedereaksjon [PCR] eller <250 kopier/ml) vil bli vurdert som CMV-clearance.
|
opptil 55 uker
|
|
Effekt: Antall deltakere som har CMV-reaktivering
Tidsramme: opptil 55 uker
|
Effekten vil delvis bli målt ved antall deltakere med CMV-reaktiveringer etter innledende viral clearance
|
opptil 55 uker
|
|
Effekt: Total overlevelse av deltaker
Tidsramme: opptil 55 uker
|
Samlet overlevelsesrate for deltakerne vil bli målt etter tid fra T-celleoverføring til død, tap av graft eller siste oppfølging gjennom hele studien
|
opptil 55 uker
|
|
Effekt: Antall deltakere med klinisk respons/oppløsning av symptomer på underliggende virusinfeksjon
Tidsramme: opptil 15 uker
|
Effekten vil delvis bli målt ved antall pasienter med oppløsning av kliniske symptomer på underliggende CMV-infeksjon fra dag 7 (uke 1) til uke 12 etter T-celleoverføring sammenlignet med dag 0
|
opptil 15 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Jacques Galipeau, MD, University of Wisconsin, Madison
- Hovedetterforsker: Sandesh Parajuli, MBBS, University of Wisconsin, Madison
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2019-0060
- PACT VST-C-002 (Annet stipend/finansieringsnummer: GALIPEAU SMPH START UP-PACT SUPPORT)
- Protocol Version 11/1/2021 (Annen identifikator: UW Madison)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .