Исследование с повышением дозы для оценки безопасности и переносимости вирус-специфических Т-клеток против ЦМВ у взрослых реципиентов паренхиматозных органов
Исследование I фазы с повышением дозы для оценки безопасности и переносимости вирус-специфических Т-клеток против ЦМВ у взрослых реципиентов паренхиматозных органов
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Вирусные инфекции или их реактивация у иммунокомпрометированного хозяина остаются серьезными осложнениями, неблагоприятно влияющими на результаты трансплантации. Эти инфекции могут быть резистентными к фармакологическому лечению и приводить к повышенной заболеваемости и смертности после трансплантации. Кроме того, доступные фармакологические методы лечения могут привести к тяжелой токсичности.
Как только происходит инфекция, адекватное восстановление иммунитета имеет решающее значение для выздоровления от вирусного заболевания после трансплантации паренхиматозных органов. Настоящее исследование будет состоять из лечения реципиентов солидных органов с диагнозом тяжелой ЦМВ-инфекции, когда стандартная противовирусная терапия неэффективна (прогрессирование заболевания на терапии, снижение вирусной нагрузки менее чем в 10 раз за 2 недели, известная лекарственная устойчивость) или токсический (повреждение органов-мишеней) с вирус-специфическими Т-клетками с использованием системы CliniMACS® Prodigy. Это пациенты с наибольшей неудовлетворенной потребностью и наибольшим риском заболеваемости и потери аллотрансплантата из-за ЦМВ-инфекции. CMV-специфические Т-клетки будут выделять из продуктов донорского лейкафереза с использованием CliniMACS® Prodigy. Предыдущие исследования по переносу ЦМВ-специфических Т-клеток показали безопасность и эффективность при лечении ЦМВ-инфекций.
Основная цель этого исследования фазы I состоит в том, чтобы оценить безопасность и переносимость ЦМВ-специфического переноса Т-клеток у взрослых пациентов, страдающих ЦМВ-инфекцией после трансплантации паренхиматозных органов, с использованием плана повышения дозы. Инкубация с вирусными антигенами (MACS GMP PepTivator) позволяет обогащать CMV-специфические CD4+ (кластер дифференцировки 4) и CD8+ (кластер дифференцировки 8) Т-клетки. Доступно все больше доказательств безопасности и эффективности ЦМВ-специфических Т-клеток. Кроме того, была описана безопасность и эффективность специфического производственного подхода с использованием полностью автоматизированного протокола ClinMACS® Prodigy для выделения ЦМВ-специфических Т-клеток против ЦМВ и продемонстрировано, что эти клетки сохраняют свои биологические свойства.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53705
- University of Wisconsin School of Medicine and Public Health
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Взрослые (возраст ≥ 18 и ≤75 лет) пациенты, страдающие реактивацией/инфекцией ЦМВ после трансплантации паренхиматозных органов (например, печени, поджелудочной железы, легких, сердца и нескольких паренхиматозных органов)
- Реактивация/виремия ЦМВ, определенная как положительная (>250 копий/мл) кПЦР ЦМВ (количественная полимеразная цепная реакция) И/ИЛИ
- Наличие симптомов, вторичных по отношению к ЦМВ-инфекции, или признаки инвазивной ЦМВ-инфекции (например, пневмонит, колит)
И ОДИН ИЗ СЛЕДУЮЩИХ КРИТЕРИЙ:
- Отсутствие улучшения вирусной нагрузки после ≥ 14 дней стандартной противовирусной терапии ганцикловиром, валганцикловиром или фоскарнетом (снижение как минимум на 1 log, т. е. в 10 раз), или
- Новые, стойкие и/или ухудшающиеся ЦМВ-ассоциированные симптомы, признаки и/или маркеры поражения органов-мишеней во время противовирусной терапии такими препаратами, как ганцикловир, ацикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир, ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин) и/или летермовир или
- Имеют противопоказания или испытывают побочные эффекты противовирусной терапии такими препаратами, как ганцикловир, ацикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир, ВВИГ и/или летермовир, или
- Известная устойчивость к противовирусным препаратам ганцикловиру, фоскарнету и/или цидофовиру на основе молекулярного тестирования
- Наличие подходящего донора
- Письменное информированное согласие пациента
Критерий исключения:
- Пациент с острым отторжением аллотрансплантата во время переноса Т-клеток
- Пациент, получающий стероиды (>0,5 мг/кг массы тела (МТ) в эквиваленте преднизолона) во время переноса Т-клеток
- Пациент, получавший тимоглобулин (АТГ), алемтузумаб или Т-клеточные иммуносупрессивные моноклональные антитела в течение 28 дней.
- Пациенты с ЦМВ ретинитом
- Сопутствующая регистрация в другом клиническом исследовании, влияющем на конечные точки этого исследования
- Любое медицинское состояние, которое может поставить под угрозу участие в исследовании по оценке исследователя.
- Известная ВИЧ-инфекция
- Женщина-пациент, которая беременна или кормит грудью, или взрослый репродуктивного возраста, не желающий использовать эффективный метод контроля над рождаемостью во время исследуемого лечения. Примечание: женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.
- Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол или неспособные дать информированное согласие
Донор
Приоритет выбора донора: исходный донор будет первым выбором в качестве источника Т-клеток. Если донорство органов от исходного донора невозможно (например, донор недоступен или не соответствует требованиям), то будет выбран альтернативный родственный донор, причем предпочтение отдается тем, у кого полное совпадение HLA в 6/6 локусах, а не частичное совпадение HLA. ≥ 2/6 локусов HLA). См. Приложение 1 для процедур скрининга пациентов и доноров.
- ≥ 18 лет
- Наличие и возможность проведения одного стандартного лейкафереза в 2 объема крови или донорства одной единицы цельной крови.
- Если первоначальный донор трансплантата не соответствует требованиям, то в качестве донора будет использоваться подходящий полностью или частично совместимый член семьи.
- Родственные доноры должны быть хотя бы частично HLA-совместимы, совпадать с реципиентом как минимум по 2/6 локусам HLA (для этого будут рассматриваться HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1).
- Доноры должны быть серопозитивными к CMV IgG.
- Доноры должны показать активацию Т-клеток ЦМВ после инкубации с пулами пептидов MACS GMP PepTivator Peptide Pools CMV pp65 перед проведением лейкафереза.
- Донор должен соответствовать критериям отбора доноров, определенным в стандартах SOP и FACT программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток UWHC, которые соответствуют 21 CFR 1271, подраздел C.
- Донор должен предоставить письменное информированное согласие.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: 1-го уровня
3 участника, зачисленные на уровень дозы 5x10^3 клеток/кг Т-клеток, специфических для вируса ЦМВ.
|
Встречающиеся в природе аллогенные донорские лимфоциты, полученные в результате лейкафереза или продукта цельной крови, обогащенные ЦМВ-специфичными CD4+ и CD8+ Т-клетками. внутривенная болюсная инъекция
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность и переносимость: время возникновения острой РТПХ
Временное ограничение: до 15 недель
|
Время до возникновения острой РТПХ любой степени будет оцениваться с использованием метода Каплана-Мейера для оценки частоты и тяжести острой РТПХ со дня переноса Т-клеток.
Первый день начала РТПХ определенной степени будет использоваться для расчета кумулятивной кривой заболеваемости для этой степени РТПХ.
В целом, кумулятивные кривые заболеваемости будут рассчитываться вместе с 95% доверительными интервалами до 12-й недели после переноса Т-клеток, при этом смерть рассматривается как конкурирующий риск.
|
до 15 недель
|
|
Безопасность и переносимость: количество нежелательных явлений, связанных с инфузией.
Временное ограничение: до 7 недель
|
Частота нежелательных явлений, связанных с инфузией, 3-5 степени, негематологических нежелательных явлений 4-5 степени в течение четырех недель после введения дозы CMV-VST, которые не связаны с ранее существовавшей инфекцией или исходным злокачественным новообразованием или ранее существовавшими сопутствующими заболеваниями
|
до 7 недель
|
|
Частота случаев острой инфузионной токсичности
Временное ограничение: от переноса Т-клеток до 4 часов после инъекции, до 3 недель
|
Частота возникновения острой инфузионной токсичности, оцениваемая по максимальной токсичности в день переноса Т-клеток, оцениваемая путем измерения основных показателей жизнедеятельности до и в разное время после переноса Т-клеток и наблюдения за конкретными нежелательными явлениями (озноб, тошнота, рвота). , диарея, боль в животе, аллергические реакции, респираторная дисфункция или головная боль от переноса Т-клеток до 4 часов после инъекции)
|
от переноса Т-клеток до 4 часов после инъекции, до 3 недель
|
|
Тяжесть острой токсичности, связанной с инфузией, измеряемая синдромом высвобождения цитокинов (СВЦ) Критерии классификации
Временное ограничение: от переноса Т-клеток до 4 часов после инъекции, до 3 недель
|
Тяжесть острой токсичности, связанной с инфузией, будет оцениваться по критериям классификации CRS. 1-я степень Симптомы не угрожают жизни и требуют только симптоматического лечения (например, лихорадка, тошнота, утомляемость, головная боль, миалгия, недомогание) 2-я степень Симптомы требуют умеренного вмешательства и реагируют на него 3-я степень Симптомы требуют агрессивного вмешательства и реагируют на него 4-я степень жизни- угрожающие симптомы 5 степень Смерть Любое возникновение СВК степени 3 или выше будет считаться серьезным нежелательным явлением для данного исследования. |
от переноса Т-клеток до 4 часов после инъекции, до 3 недель
|
|
Количество участников недавно возникшего острого отторжения после переноса Т-клеток
Временное ограничение: до 15 недель
|
Частота и тяжесть острого отторжения аллотрансплантата органа будут частично измеряться количеством участников вновь возникшего острого отторжения после пересадки Т-клеток.
|
до 15 недель
|
|
Частота появления антител de novo против донорских аллотрансплантатов органов (dnDSA) после переноса Т-клеток
Временное ограничение: до 55 недель
|
Частота и тяжесть острого отторжения аллотрансплантата органа будут частично измеряться наличием антител de novo против донорского аллотрансплантата органа (dnDSA) после переноса Т-клеток.
|
до 55 недель
|
|
Частота РТПХ ≥1 степени
Временное ограничение: до 15 недель
|
Заболеваемость и тяжесть реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) будут измеряться по возникновению острой РТПХ степени ≥1 или обострению ранее существовавшей острой РТПХ после переноса Т-клеток.
|
до 15 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Осуществимость: Было ли завершено производство Т-лимфоцитов, специфичных к вирусу ЦМВ (VST) от доноров?
Временное ограничение: до 3 недель
|
Для исследования не требуется минимального количества клеток, поскольку оно может варьироваться. Успешное производство Т-лимфоцитов, специфичных к вирусу ЦМВ (VST), от доноров будет отслеживаться с помощью вопроса «Да/Нет». Изготовление клетки выполнено: да/нет |
до 3 недель
|
|
Осуществимость: процент отсева участников
Временное ограничение: до 3 недель
|
Оценка возможности переноса ЦМВ-специфических Т-клеток у взрослых пациентов, страдающих от тяжелой ЦМВ-инфекции после частичной трансплантации паренхиматозных органов, будет измеряться процентом отсева участников.
|
до 3 недель
|
|
Осуществимость: время от включения пациента до введения CMV-VST
Временное ограничение: до 21 дня
|
Оценка возможности переноса ЦМВ-специфических Т-клеток у взрослых пациентов, страдающих тяжелой ЦМВ-инфекцией после частичной трансплантации паренхиматозных органов, будет измеряться количеством времени от включения пациента до введения ЦМВ-ВСТ.
|
до 21 дня
|
|
Эффективность: процент пациентов со снижением вирусной нагрузки ЦМВ на ≥1 логарифмический логарифм.
Временное ограничение: до 15 недель
|
Оценка эффективности ЦМВ-специфического переноса Т-клеток у взрослых пациентов, страдающих тяжелой ЦМВ-инфекцией после частичной трансплантации паренхиматозных органов, будет измеряться в процентах пациентов со снижением вирусной нагрузки ЦМВ на ≥1 логарифмический логарифм на неделе 12.
|
до 15 недель
|
|
Эффективность: время до 1 логарифмического изменения вирусной нагрузки ЦМВ
Временное ограничение: до 15 недель
|
Оценка эффективности переноса ЦМВ-специфических Т-клеток у взрослых пациентов, страдающих тяжелой ЦМВ-инфекцией после частичной трансплантации паренхиматозных органов, будет измеряться с точки зрения времени до 1 log изменения вирусной нагрузки ЦМВ.
|
до 15 недель
|
|
Эффективность: количество участников с клиренсом ЦМВ
Временное ограничение: до 15 недель
|
Оценка эффективности частично будет измеряться количеством участников с клиренсом CMV.
Либо отрицательная полимеразная цепная реакция (ПЦР), либо <250 копий/мл будут считаться клиренсом ЦМВ.
|
до 15 недель
|
|
Эффективность: Время клиренса ЦМВ
Временное ограничение: до 55 недель
|
Частично оценка эффективности будет измеряться количеством дней до достижения элиминации ЦМВ.
Либо отрицательная полимеразная цепная реакция [ПЦР], либо <250 копий/мл) будут считаться клиренсом ЦМВ.
|
до 55 недель
|
|
Эффективность: количество участников с реактивацией ЦМВ
Временное ограничение: до 55 недель
|
Эффективность частично будет измеряться количеством участников с реактивацией ЦМВ после начальной элиминации вируса.
|
до 55 недель
|
|
Эффективность: общая выживаемость участника
Временное ограничение: до 55 недель
|
Общая выживаемость участников будет измеряться временем от переноса Т-клеток до смерти, потери трансплантата или последнего наблюдения на протяжении всего исследования.
|
до 55 недель
|
|
Эффективность: количество участников с клиническим ответом/разрешением симптомов основной вирусной инфекции
Временное ограничение: до 15 недель
|
Эффективность частично будет измеряться количеством пациентов с исчезновением клинических симптомов основной ЦМВ-инфекции с 7-го дня (1-я неделя) до 12-й недели после переноса Т-клеток по сравнению с 0-м днем.
|
до 15 недель
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Jacques Galipeau, MD, University of Wisconsin, Madison
- Главный следователь: Sandesh Parajuli, MBBS, University of Wisconsin, Madison
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2019-0060
- PACT VST-C-002 (Другой номер гранта/финансирования: GALIPEAU SMPH START UP-PACT SUPPORT)
- Protocol Version 11/1/2021 (Другой идентификатор: UW Madison)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .