Een dosis-escalatiestudie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van virusspecifieke T-cellen tegen CMV bij volwassen ontvangers van orgaantransplantaties
Een fase I-dosisescalatiestudie ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van virusspecifieke T-cellen tegen CMV bij volwassen ontvangers van orgaantransplantaties
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Virale infecties, of hun reactivering in de immuungecompromitteerde gastheer, blijven ernstige complicaties die de resultaten van transplantatie nadelig beïnvloeden. Deze infecties kunnen ongevoelig zijn voor farmacologische behandeling en resulteren in verhoogde morbiditeit en mortaliteit na transplantatie. Bovendien kunnen de beschikbare farmacologische therapieën leiden tot ernstige toxiciteiten.
Zodra een infectie optreedt, is adequate immuunreconstitutie doorslaggevend voor herstel van een virale ziekte na een orgaantransplantatie. Het huidige onderzoek zal bestaan uit de behandeling van ontvangers van solide-orgaantransplantaten met de diagnose ernstige CMV-infectie wanneer standaard antivirale therapie niet effectief is (ziekteprogressie tijdens therapie, minder dan 10-voudige afname van de virale belasting in 2 weken, bekende geneesmiddelresistentie), of toxische (eindorgaanschade), met virusspecifieke T-cellen met behulp van het CliniMACS® Prodigy-systeem. Dit zijn de patiënten met de grootste onvervulde behoefte en het grootste risico of morbiditeit en verlies van transplantaat als gevolg van CMV-infectie. CMV-specifieke T-cellen zullen worden geïsoleerd uit donorleukafereseproducten met behulp van de CliniMACS® Prodigy. Eerdere onderzoeken naar de overdracht van CMV-specifieke T-cellen zijn veilig en effectief gebleken bij de behandeling van CMV-infecties.
Het primaire doel van deze Fase I-studie is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van CMV-specifieke T-celoverdracht bij volwassen patiënten die lijden aan CMV-infecties na een orgaantransplantatie met behulp van een ontwerp met dosisescalatie. De incubatie met virale antigenen (MACS GMP PepTivator) maakt de verrijking van CMV-specifieke CD4+ (Cluster of Differentiation 4) en CD8+ (Cluster of Differentiation 8) T-cellen mogelijk. Er is steeds meer bewijs beschikbaar voor de veiligheid en werkzaamheid van CMV-specifieke T-cellen. Bovendien is de veiligheid en werkzaamheid van de specifieke productiebenadering met behulp van het volledig geautomatiseerde protocol van de ClinMACS® Prodigy voor de isolatie van CMV-specifieke T-cellen tegen CMV beschreven en is aangetoond dat deze cellen hun biologische eigenschappen behouden.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Verenigde Staten, 53705
- University of Wisconsin School of Medicine and Public Health
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Volwassen (leeftijd ≥ 18 en ≤75) patiënten die lijden aan CMV-reactivering/infecties na transplantatie van solide organen (bijv. lever, pancreas, long, hart en multi-solid orgaan)
- CMV-reactivatie/viremie gedefinieerd als positief (>250 kopieën/ml) CMV qPCR (kwantitatieve polymerasekettingreactie) EN/OF
- Aanwezigheid van symptomen secundair aan CMV-infectie of bewijs van invasieve CMV-infectie (bijv. longontsteking, colitis)
EN EEN VAN DE VOLGENDE CRITERIA:
- Afwezigheid van een verbetering van de virale belasting na ≥ 14 dagen standaard antivirale therapie met ganciclovir, valganciclovir of foscarnet (afname met ten minste 1 log, d.w.z. 10-voudig), of
- Nieuwe, aanhoudende en/of verslechterende CMV-gerelateerde symptomen, tekenen en/of markers van eindorgaancompromissen tijdens antivirale therapie met medicijnen zoals ganciclovir, aciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir, IVIG (intraveneuze immunoglobuline) en/of letermovir, of
- Contra-indicaties hebben of nadelige effecten ervaren van antivirale therapie met medicijnen zoals ganciclovir, aciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir, IVIG en/of letermovir, of
- Bekende resistentie tegen de antivirale medicijnen ganciclovir, foscarnet en/of cidofovir op basis van moleculaire testen
- Beschikbaarheid van in aanmerking komende donor
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven door patiënt
Uitsluitingscriteria:
- Patiënt met acute afstoting van allotransplantaat op het moment van T-celoverdracht
- Patiënt die steroïden krijgt (>0,5 mg/kg lichaamsgewicht (LG) prednison-equivalent) op het moment van T-celoverdracht
- Patiënt behandeld met Thymoglobuline (ATG), Alemtuzumab of T-cel immunosuppressieve monoklonale antilichamen binnen 28 dagen
- Patiënten met CMV-retinitis
- Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie die de eindpunten van deze studie verstoort
- Elke medische aandoening die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen volgens de beoordeling van de onderzoeker
- Bekende hiv-infectie
- Vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft, of volwassen vrouw die zich kan voortplanten en niet bereid is een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studiebehandeling Opmerking: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij aanvang van de studie.
- Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven of geen geïnformeerde toestemming kunnen geven
Geschiktheid van donoren
Prioriteit donorselectie: de oorspronkelijke donor is de eerste keuze als bron van T-cellen. Als donatie van de oorspronkelijke orgaandonor niet mogelijk is (d.w.z. donor is niet beschikbaar of komt niet in aanmerking), dan wordt een alternatieve verwante donor geselecteerd, met voorkeur voor degenen met volledige HLA-matching in 6/6 loci boven degenen met gedeeltelijke HLA-matching ( ≥ 2/6 HLA-loci). Zie bijlage 1 voor procedures voor patiënten- en donorscreening.
- ≥ 18 jaar oud
- Beschikbaar en in staat om een enkele standaard leukaferese van 2 bloedvolumes of een donatie van één eenheid volbloed te ondergaan.
- Als de oorspronkelijke transplantatiedonor niet in aanmerking komt, wordt een in aanmerking komend volledig gematcht of in aanmerking komend gedeeltelijk gematcht familielid als donor gebruikt.
- Verwante donoren moeten ten minste gedeeltelijk HLA-compatibel zijn en overeenkomen met de ontvanger in ten minste 2/6 HLA-loci (hiervoor komen HLA-A, HLA-B en HLA-DRB1 in aanmerking).
- Donoren moeten CMV IgG-seropositief zijn.
- Donors moeten CMV T-celactivering laten zien na incubatie met MACS GMP PepTivator Peptide Pools van CMV pp65 voordat ze leukaferese ondergaan.
- Donor moet voldoen aan de criteria voor donorselectie zoals gedefinieerd in de SOP- en FACT-normen van het UWHC Hematopoietic Stem Cell Transplant Program, die voldoen aan 21 CFR 1271, subdeel C.
- Donor moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Niveau 1
3 deelnemers namen deel aan een dosisniveau van 5x10^3 cellen/kg CMV-virusspecifieke T-cellen
|
Natuurlijk voorkomende, allogene donorlymfocyten afgeleid van een leukaferese of een volbloedproduct, verrijkt met CMV-specifieke CD4+ en CD8+ T-cellen Suspensie van CMV-specifieke T-cellen in 10 ml 0,9% NaCl met 2% humaan serumalbumine (HSA) via IV bolusinjectie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid: tijdstip van optreden van acute GVHD
Tijdsspanne: tot 15 weken
|
De tijd tot het optreden van acute GVHD van welke graad dan ook zal worden geëvalueerd met behulp van de Kaplan-Meier-methode om de incidentie en ernst van acute GVHD te beoordelen vanaf de dag van T-celoverdracht.
De eerste dag waarop GVHD bij een bepaalde graad begint, wordt gebruikt om een cumulatieve incidentiecurve voor die GVHD-graad te berekenen.
Over het algemeen zullen cumulatieve incidentiecurven worden berekend samen met de 95% betrouwbaarheidsintervallen tot week 12 na T-celoverdracht waarbij overlijden als een concurrerend risico wordt beschouwd.
|
tot 15 weken
|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid: aantal infusiegerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: tot 7 weken
|
Incidentie van graad 3-5 infusiegerelateerde bijwerkingen, graad 4-5 niet-hematologische bijwerkingen binnen vier weken na de CMV-VST-dosis die niet te wijten zijn aan de reeds bestaande infectie of oorspronkelijke maligniteit of reeds bestaande comorbiditeit
|
tot 7 weken
|
|
Incidentie van acute infusiegerelateerde toxiciteit
Tijdsspanne: van overdracht van T-cellen tot 4 uur na injectie, tot 3 weken
|
Incidentie van acute infusiegerelateerde toxiciteit zoals beoordeeld aan de hand van maximale toxiciteit op de dag van T-celoverdracht, geëvalueerd door het meten van vitale functies voorafgaand aan en op verschillende tijdstippen na de T-celoverdracht en monitoring van specifieke bijwerkingen (rillingen, misselijkheid, braken diarree, buikpijn, allergische reacties, respiratoire disfunctie of hoofdpijn vanaf overdracht van T-cellen tot 4 uur na injectie)
|
van overdracht van T-cellen tot 4 uur na injectie, tot 3 weken
|
|
Ernst van acute infusiegerelateerde toxiciteit zoals gemeten door Cytokine release syndrome (CRS) Beoordelingscriteria
Tijdsspanne: van overdracht van T-cellen tot 4 uur na injectie, tot 3 weken
|
De ernst van acute infusiegerelateerde toxiciteit zal worden beoordeeld aan de hand van CRS-indelingscriteria. Graad 1 Symptomen zijn niet levensbedreigend en vereisen alleen symptomatische behandeling (bijv. koorts, misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn, malaise) Graad 2 Symptomen vereisen en reageren op matige interventie Graad 3 Symptomen vereisen en reageren op agressieve interventie Graad 4 Levensbedreigend bedreigende symptomen Graad 5 Dood Elke vorm van CRS van graad 3 of hoger wordt beschouwd als een ernstige bijwerking voor dit onderzoek. |
van overdracht van T-cellen tot 4 uur na injectie, tot 3 weken
|
|
Aantal deelnemers van nieuw optredende acute afstoting na T-celoverdracht
Tijdsspanne: tot 15 weken
|
Incidentie en ernst van acute afstoting van het orgaantransplantaat zal gedeeltelijk worden gemeten aan de hand van het aantal deelnemers aan nieuw optredende acute afstoting na T-celoverdracht
|
tot 15 weken
|
|
Incidentie van de novo antilichamen tegen orgaantransplantaatdonor (dnDSA) na T-celoverdracht
Tijdsspanne: tot 55 weken
|
Incidentie en ernst van acute afstoting van het orgaantransplantaat zal gedeeltelijk worden gemeten door de aanwezigheid van de novo antilichamen tegen orgaantransplantaatdonor (dnDSA) na T-celoverdracht
|
tot 55 weken
|
|
Incidentie van GVHD-graad ≥1
Tijdsspanne: tot 15 weken
|
Incidentie en ernst van graft-versus-host-ziekte (GVHD) zullen worden gemeten aan de hand van het optreden van acute GVHD graad ≥1 of verergering van reeds bestaande acute GVHD na T-celoverdracht
|
tot 15 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Haalbaarheid: Is de productie van CMV-virusspecifieke T-lymfocyten (VST) van donoren voltooid?
Tijdsspanne: tot 3 weken
|
Er is geen minimum aantal cellen vereist voor het onderzoek, aangezien dit kan variëren. Succesvolle productie van CMV-virusspecifieke T-lymfocyten (VST) van donoren wordt gevolgd door een ja/nee-vraag. Productie van cel volbracht: ja/nee |
tot 3 weken
|
|
Haalbaarheid: Uitvalpercentage deelnemers
Tijdsspanne: tot 3 weken
|
Evaluatie van de haalbaarheid van CMV-specifieke T-celoverdracht bij volwassen patiënten die lijden aan ernstige CMV-infectie na solide-orgaantransplantatie, zal gedeeltelijk worden gemeten aan de hand van het uitvalpercentage van de deelnemer
|
tot 3 weken
|
|
Haalbaarheid: tijd vanaf patiëntopname tot toediening van CMV-VST
Tijdsspanne: tot 21 dagen
|
Evaluatie van de haalbaarheid van CMV-specifieke T-celoverdracht bij volwassen patiënten die lijden aan ernstige CMV-infectie na transplantatie van een solide orgaan, zal gedeeltelijk worden gemeten aan de hand van de hoeveelheid tijd vanaf opname van de patiënt tot toediening van CMV-VST
|
tot 21 dagen
|
|
Werkzaamheid: Percentage patiënten met ≥1 log afname in CMV-virale belasting
Tijdsspanne: tot 15 weken
|
Evaluatie van de werkzaamheid van CMV-specifieke T-celoverdracht bij volwassen patiënten die lijden aan ernstige CMV-infectie na transplantatie van een solide orgaan, zal gedeeltelijk worden gemeten in termen van percentage patiënten met ≥1 log afname in CMV-virale belasting in week 12
|
tot 15 weken
|
|
Werkzaamheid: Tijd tot 1 logverandering in CMV-virale belasting
Tijdsspanne: tot 15 weken
|
Evaluatie van de werkzaamheid van CMV-specifieke T-celoverdracht bij volwassen patiënten die lijden aan ernstige CMV-infectie na orgaantransplantatie, zal gedeeltelijk worden gemeten in termen van tijd tot 1 log verandering in CMV-virale belasting
|
tot 15 weken
|
|
Werkzaamheid: aantal deelnemers met CMV-goedkeuring
Tijdsspanne: tot 15 weken
|
De evaluatie van de werkzaamheid zal gedeeltelijk worden gemeten aan de hand van het aantal deelnemers met CMV-goedkeuring.
Een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) of <250 kopieën/ml wordt beschouwd als CMV-klaring.
|
tot 15 weken
|
|
Werkzaamheid: Tijdstip van klaring van CMV
Tijdsspanne: tot 55 weken
|
De evaluatie van de werkzaamheid zal gedeeltelijk worden gemeten aan de hand van het aantal dagen om CMV-klaring te bereiken.
Een negatieve polymerasekettingreactie [PCR] of <250 kopieën/ml) wordt beschouwd als CMV-klaring.
|
tot 55 weken
|
|
Werkzaamheid: aantal deelnemers met CMV-reactivering
Tijdsspanne: tot 55 weken
|
De werkzaamheid zal gedeeltelijk worden gemeten aan de hand van het aantal deelnemers met CMV-reactivaties na initiële virale klaring
|
tot 55 weken
|
|
Werkzaamheid: algehele overleving van de deelnemer
Tijdsspanne: tot 55 weken
|
Het totale overlevingspercentage van de deelnemers wordt gemeten aan de hand van de tijd vanaf T-celoverdracht tot overlijden, transplantaatverlies of laatste follow-up gedurende het onderzoek
|
tot 55 weken
|
|
Werkzaamheid: aantal deelnemers met klinische respons/oplossing van symptomen van onderliggende virale infectie
Tijdsspanne: tot 15 weken
|
De werkzaamheid zal gedeeltelijk worden gemeten aan de hand van het aantal patiënten bij wie de klinische symptomen van een onderliggende CMV-infectie zijn verdwenen vanaf dag 7 (week 1) tot week 12 na T-celoverdracht in vergelijking met dag 0
|
tot 15 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Jacques Galipeau, MD, University of Wisconsin, Madison
- Hoofdonderzoeker: Sandesh Parajuli, MBBS, University of Wisconsin, Madison
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 2019-0060
- PACT VST-C-002 (Ander subsidie-/financieringsnummer: GALIPEAU SMPH START UP-PACT SUPPORT)
- Protocol Version 11/1/2021 (Andere identificatie: UW Madison)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .