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Eine Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von virusspezifischen T-Zellen gegen CMV bei erwachsenen Empfängern von soliden Organtransplantationen

15. Februar 2024 aktualisiert von: University of Wisconsin, Madison

Eine Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von virusspezifischen T-Zellen gegen CMV bei erwachsenen Empfängern von soliden Organtransplantationen

Diese Studie misst die Verträglichkeit virusspezifischer T-Zellen gegen Cytomegalovirus (CMV) bei erwachsenen Empfängern von soliden Organtransplantaten (SOT). Es wird erwartet, dass die Teilnehmer 52 +/- 3 Wochen an der Studie teilnehmen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Virusinfektionen oder ihre Reaktivierung im immungeschwächten Wirt bleiben schwerwiegende Komplikationen, die sich nachteilig auf die Ergebnisse der Transplantation auswirken. Diese Infektionen können gegenüber einer pharmakologischen Behandlung refraktär sein und zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität nach einer Transplantation führen. Darüber hinaus können die verfügbaren pharmakologischen Therapien zu schweren Toxizitäten führen.

Sobald eine Infektion auftritt, ist eine adäquate Immunrekonstitution entscheidend für die Genesung von einer Viruserkrankung nach einer soliden Organtransplantation. Die vorliegende Studie wird aus der Behandlung von Empfängern solider Organtransplantate bestehen, bei denen eine schwere CMV-Infektion diagnostiziert wurde, wenn die antivirale Standardtherapie unwirksam ist (Krankheitsprogression unter der Therapie, Rückgang der Viruslast um weniger als das 10-fache in 2 Wochen, bekannte Arzneimittelresistenz) oder toxisch ist (Endorganschaden), mit virusspezifischen T-Zellen unter Verwendung des CliniMACS® Prodigy Systems. Dies sind die Patienten mit dem größten ungedeckten Bedarf und dem größten Morbiditäts- und Allotransplantatverlust aufgrund einer CMV-Infektion. CMV-spezifische T-Zellen werden mit dem CliniMACS® Prodigy aus Spender-Leukapherese-Produkten isoliert. Frühere Studien zur Übertragung von CMV-spezifischen T-Zellen haben sich als sicher und wirksam bei der Behandlung von CMV-Infektionen erwiesen.

Das Hauptziel dieser Phase-I-Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit des CMV-spezifischen T-Zell-Transfers bei erwachsenen Patienten, die nach einer Organtransplantation an CMV-Infektionen leiden, unter Verwendung eines Dosiseskalationsdesigns. Die Inkubation mit viralen Antigenen (MACS GMP PepTivator) ermöglicht die Anreicherung von CMV-spezifischen CD4+ (Cluster of Differentiation 4) und CD8+ (Cluster of Differentiation 8) T-Zellen. Es liegen zunehmend Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von CMV-spezifischen T-Zellen vor. Darüber hinaus wurde die Sicherheit und Wirksamkeit des spezifischen Herstellungsansatzes unter Verwendung des vollautomatischen Protokolls des ClinMACS® Prodigy zur Isolierung CMV-spezifischer T-Zellen gegen CMV beschrieben und gezeigt, dass diese Zellen ihre biologischen Eigenschaften behalten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

2

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53705
        • University of Wisconsin School of Medicine and Public Health

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Erwachsene (Alter ≥ 18 und ≤ 75) Patienten mit CMV-Reaktivierung/-Infektionen nach Transplantation solider Organe (z. B. Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Herz und multisolide Organe)

    • CMV-Reaktivierung/Virämie definiert als positive (>250 Kopien/ml) CMV qPCR (quantitative Polymerase-Kettenreaktion) UND/ODER
    • Vorhandensein von Symptomen infolge einer CMV-Infektion oder Anzeichen einer invasiven CMV-Infektion (z. Lungenentzündung, Kolitis)

    UND EINEM DER FOLGENDEN KRITERIEN:

    • Ausbleiben einer Verbesserung der Viruslast nach ≥ 14 Tagen antiviraler Standardtherapie mit Ganciclovir, Valganciclovir oder Foscarnet (Abnahme um mindestens 1 log, d. h. 10-fach) oder
    • Neue, anhaltende und/oder sich verschlechternde CMV-bezogene Symptome, Anzeichen und/oder Marker einer Beeinträchtigung der Endorgane während einer antiviralen Therapie mit Medikamenten wie Ganciclovir, Aciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir, IVIG (intravenöses Immunglobulin) und/oder Letermovir oder
    • Kontraindikationen oder Nebenwirkungen einer antiviralen Therapie mit Medikamenten wie Ganciclovir, Aciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir, IVIG und/oder Letermovir haben oder
    • Bekannte Resistenz gegen die antiviralen Medikamente Ganciclovir, Foscarnet und/oder Cidofovir basierend auf molekularen Tests
  2. Verfügbarkeit geeigneter Spender
  3. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten

Ausschlusskriterien:

  1. Patient mit akuter Abstoßung des Allotransplantats zum Zeitpunkt des T-Zelltransfers
  2. Patient, der zum Zeitpunkt des T-Zell-Transfers Steroide (> 0,5 mg/kg Körpergewicht (BW) Prednison-Äquivalent) erhält
  3. Patient, der innerhalb von 28 Tagen mit Thymoglobulin (ATG), Alemtuzumab oder immunsuppressiven monoklonalen T-Zell-Antikörpern behandelt wurde
  4. Patienten mit CMV-Retinitis
  5. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, die die Endpunkte dieser Studie beeinträchtigt
  6. Jeder medizinische Zustand, der die Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen könnte
  7. Bekannte HIV-Infektion
  8. Schwangere oder stillende Patientinnen oder gebärfähige Erwachsene, die nicht bereit sind, während der Studienbehandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter müssen bei Studieneintritt einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
  9. Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können oder nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben

Spenderberechtigung

Priorität bei der Spenderauswahl: Der ursprüngliche Spender ist die erste Wahl als Quelle für T-Zellen. Wenn eine Spende des ursprünglichen Organspenders nicht möglich ist (z. B. wenn der Spender nicht verfügbar oder nicht geeignet ist), wird ein alternativer verwandter Spender ausgewählt, wobei diejenigen mit vollständiger HLA-Übereinstimmung in 6/6 Loci gegenüber solchen mit teilweiser HLA-Übereinstimmung bevorzugt werden ( ≥ 2/6 HLA-Loci). Siehe Anhang 1 für Patienten- und Spender-Screening-Verfahren.

  1. ≥ 18 Jahre alt
  2. Verfügbar und in der Lage, sich einer einzigen Standard-Leukapherese mit 2 Blutvolumen oder einer Spende von einer Einheit Vollblut zu unterziehen.
  3. Wenn der ursprüngliche Transplantatspender nicht geeignet ist, wird ein geeignetes vollständig übereinstimmendes oder teilweise übereinstimmendes Familienmitglied als Spender verwendet.
  4. Verwandte Spender müssen mindestens teilweise HLA-kompatibel sein und in mindestens 2/6 HLA-Loci mit dem Empfänger übereinstimmen (hierfür werden HLA-A, HLA-B und HLA-DRB1 berücksichtigt).
  5. Spender müssen CMV-IgG-seropositiv sein.
  6. Spender müssen nach Inkubation mit MACS GMP PepTivator Peptide Pools of CMV pp65 eine CMV-T-Zell-Aktivierung zeigen, bevor sie sich einer Leukapherese unterziehen.
  7. Der Spender muss die Kriterien für die Spenderauswahl erfüllen, die in den SOP- und FACT-Standards des UWHC Hematopoetic Stem Cell Transplant Program definiert sind und 21 CFR 1271, Unterabschnitt C entsprechen.
  8. Der Spender muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Stufe 1
3 Teilnehmer nahmen an einer Dosisstufe von 5 x 10^3 Zellen/kg CMV-viralspezifischer T-Zellen teil
Biologisch: CMV-spezifische T-Zellen

Natürlich vorkommende, allogene Spender-Lymphozyten aus einer Leukapherese oder einem Vollblutprodukt, angereichert mit CMV-spezifischen CD4+- und CD8+-T-Zellen Suspension von CMV-spezifischen T-Zellen in 10 ml 0,9 % NaCl mit 2 % humanem Serumalbumin (HSA) via IV Bolusinjektion

  • Low Dose Tier – Virusspezifische T-Zell-Infusion 5 x 10^3 Zellen/kg Körpergewicht (KG)
  • Mittlere Dosisstufe – Virusspezifische T-Zell-Infusion 1,25 x 10^4 Zellen/kg Körpergewicht
  • Hochdosisstufe – Virusspezifische T-Zell-Infusion 2,5 x 10^4 Zellen/kg Körpergewicht Das Produkt wird dem Empfänger innerhalb von vier Stunden nach der Entnahme frisch intravenös verabreicht.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit und Verträglichkeit: Zeitpunkt des Auftretens einer akuten GVHD
Zeitfenster: bis zu 15 Wochen
Die Zeit bis zum Auftreten einer akuten GVHD jeden Grades wird mit der Kaplan-Meier-Methode bewertet, um das Auftreten und die Schwere der akuten GVHD ab dem Tag des T-Zell-Transfers zu beurteilen. Der erste Tag des Beginns der GVHD bei einem bestimmten Grad wird verwendet, um eine kumulative Inzidenzkurve für diesen GVHD-Grad zu berechnen. Insgesamt werden kumulative Inzidenzkurven zusammen mit den 95-%-Konfidenzintervallen bis Woche 12 nach dem T-Zell-Transfer berechnet, wobei der Tod als konkurrierendes Risiko betrachtet wird.
bis zu 15 Wochen
Sicherheit und Verträglichkeit: Anzahl infusionsbedingter unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: bis zu 7 wochen
Inzidenz von infusionsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 3-5, Grad 4-5 nicht-hämatologischer unerwünschter Ereignisse innerhalb von vier Wochen nach der CMV-VST-Dosis, die nicht auf die vorbestehende Infektion oder ursprüngliche Malignität oder vorbestehende Komorbiditäten zurückzuführen sind
bis zu 7 wochen
Auftreten von akuter infusionsbedingter Toxizität
Zeitfenster: vom T-Zell-Transfer bis 4 Stunden nach der Injektion, bis zu 3 Wochen
Inzidenz akuter infusionsbedingter Toxizität, bewertet anhand der maximalen Toxizität am Tag des T-Zell-Transfers, bewertet durch Messung der Vitalfunktionen vor und zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem T-Zell-Transfer und Überwachung spezifischer unerwünschter Ereignisse (Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen). , Durchfall, Bauchschmerzen, allergische Reaktionen, respiratorische Dysfunktion oder Kopfschmerzen vom T-Zell-Transfer bis 4 Stunden nach der Injektion)
vom T-Zell-Transfer bis 4 Stunden nach der Injektion, bis zu 3 Wochen
Schweregrad der akuten infusionsbedingten Toxizität, gemessen anhand der Einstufungskriterien des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS).
Zeitfenster: vom T-Zell-Transfer bis 4 Stunden nach der Injektion, bis zu 3 Wochen

Der Schweregrad der akuten infusionsbedingten Toxizität wird anhand der CRS-Einstufungskriterien bewertet.

Grad 1 Die Symptome sind nicht lebensbedrohlich und erfordern nur eine symptomatische Behandlung (z. B. Fieber, Übelkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgien, Unwohlsein) Grad 2 Die Symptome erfordern eine mäßige Intervention und sprechen darauf an. Grad 3 Die Symptome erfordern eine aggressive Intervention und sprechen darauf an. bedrohliche Symptome Grad 5 Tod

Jedes Auftreten von CRS Grad 3 oder höher wird für diese Studie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis betrachtet.
vom T-Zell-Transfer bis 4 Stunden nach der Injektion, bis zu 3 Wochen
Anzahl der Teilnehmer an neu aufgetretener akuter Abstoßung nach T-Zell-Transfer
Zeitfenster: bis zu 15 Wochen
Häufigkeit und Schwere der akuten Abstoßung des Organallotransplantats werden teilweise anhand der Anzahl der Teilnehmer an neu auftretender akuter Abstoßung nach T-Zell-Transfer gemessen
bis zu 15 Wochen
Inzidenz von de novo-Antikörpern gegen Organ-Allograft-Spender (dnDSA) nach T-Zell-Transfer
Zeitfenster: bis zu 55 Wochen
Die Inzidenz und Schwere der akuten Abstoßung des Organallotransplantats wird teilweise anhand des Vorhandenseins von de novo-Antikörpern gegen den Organallotransplantatspender (dnDSA) nach dem T-Zelltransfer gemessen
bis zu 55 Wochen
Inzidenz von GVHD Grad ≥1
Zeitfenster: bis zu 15 Wochen
Inzidenz und Schweregrad der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) werden anhand des Auftretens einer akuten GVHD Grad ≥ 1 oder der Verschlimmerung einer vorbestehenden akuten GVHD nach T-Zell-Transfer gemessen
bis zu 15 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Durchführbarkeit: Wurde die Produktion von CMV-virusspezifischen T-Lymphozyten (VST) von Spendern durchgeführt?
Zeitfenster: bis zu 3 wochen

Für die Studie ist keine Mindestzellzahl erforderlich, da diese variieren kann. Die erfolgreiche Produktion CMV-virusspezifischer T-Lymphozyten (VST) von Spendern wird durch eine Ja/Nein-Frage verfolgt.

Zellproduktion abgeschlossen: ja/nein
bis zu 3 wochen
Durchführbarkeit: Abbrecherquote der Teilnehmer
Zeitfenster: bis zu 3 wochen
Die Bewertung der Durchführbarkeit des CMV-spezifischen T-Zelltransfers bei erwachsenen Patienten, die an einer schweren CMV-Infektion nach einer soliden Organtransplantation leiden, wird teilweise anhand der Drop-out-Rate der Teilnehmer gemessen
bis zu 3 wochen
Durchführbarkeit: Zeit vom Patienteneinschluss bis zur Verabreichung von CMV-VST
Zeitfenster: bis zu 21 Tage
Die Bewertung der Durchführbarkeit des CMV-spezifischen T-Zelltransfers bei erwachsenen Patienten, die an einer schweren CMV-Infektion nach einer Transplantation solider Organe leiden, wird teilweise anhand der Zeitdauer von der Aufnahme des Patienten bis zur Verabreichung von CMV-VST gemessen
bis zu 21 Tage
Wirksamkeit: Prozentsatz der Patienten mit einer Verringerung der CMV-Viruslast um ≥ 1 log
Zeitfenster: bis zu 15 Wochen
Die Bewertung der Wirksamkeit des CMV-spezifischen T-Zell-Transfers bei erwachsenen Patienten, die an einer schweren CMV-Infektion nach einer Transplantation solider Organe leiden, wird teilweise als Prozentsatz der Patienten mit einer Abnahme der CMV-Viruslast um ≥ 1 log in Woche 12 gemessen
bis zu 15 Wochen
Wirksamkeit: Zeit bis 1 Log-Änderung der CMV-Viruslast
Zeitfenster: bis zu 15 Wochen
Die Bewertung der Wirksamkeit des CMV-spezifischen T-Zell-Transfers bei erwachsenen Patienten, die an einer schweren CMV-Infektion nach einer teilweisen Transplantation eines soliden Organs leiden, wird in Bezug auf die Zeit bis zur Änderung der CMV-Viruslast um 1 log gemessen
bis zu 15 Wochen
Wirksamkeit: Anzahl der Teilnehmer mit CMV-Freigabe
Zeitfenster: bis zu 15 Wochen
Die Wirksamkeitsbewertung wird teilweise anhand der Anzahl der Teilnehmer mit CMV-Freigabe gemessen. Als CMV-Clearance wird entweder eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder <250 Kopien/ml betrachtet.
bis zu 15 Wochen
Wirksamkeit: Zeitpunkt der Clearance von CMV
Zeitfenster: bis zu 55 Wochen
Die Wirksamkeitsbewertung wird zum Teil anhand der Anzahl der Tage bis zum Erreichen der CMV-Clearance gemessen. Als CMV-Clearance wird entweder eine negative Polymerase-Kettenreaktion [PCR] oder <250 Kopien/ml) betrachtet.
bis zu 55 Wochen
Wirksamkeit: Anzahl der Teilnehmer mit CMV-Reaktivierung
Zeitfenster: bis zu 55 Wochen
Die Wirksamkeit wird teilweise anhand der Anzahl der Teilnehmer mit CMV-Reaktivierungen nach anfänglicher viraler Clearance gemessen
bis zu 55 Wochen
Wirksamkeit: Gesamtüberleben des Teilnehmers
Zeitfenster: bis zu 55 Wochen
Die Gesamtüberlebensrate der Teilnehmer wird anhand der Zeit vom T-Zell-Transfer bis zum Tod, Transplantatverlust oder der letzten Nachsorge während der gesamten Studie gemessen
bis zu 55 Wochen
Wirksamkeit: Anzahl der Teilnehmer mit klinischem Ansprechen/Abklingen der Symptome der zugrunde liegenden Virusinfektion
Zeitfenster: bis zu 15 Wochen
Die Wirksamkeit wird teilweise anhand der Anzahl der Patienten mit Abklingen der klinischen Symptome der zugrunde liegenden CMV-Infektion von Tag 7 (Woche 1) bis Woche 12 nach dem T-Zell-Transfer im Vergleich zu Tag 0 gemessen
bis zu 15 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Wisconsin, Madison

Ermittler

  • Studienleiter: Jacques Galipeau, MD, University of Wisconsin, Madison
  • Hauptermittler: Sandesh Parajuli, MBBS, University of Wisconsin, Madison

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

27. September 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

11. Juli 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

11. Juli 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. April 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Mai 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

15. Mai 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. Februar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. Februar 2024

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2019-0060
  • PACT VST-C-002 (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: GALIPEAU SMPH START UP-PACT SUPPORT)
  • Protocol Version 11/1/2021 (Andere Kennung: UW Madison)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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