Uno studio di aumento della dose che valuta la sicurezza e la tollerabilità delle cellule T virali specifiche contro il CMV nei destinatari adulti di trapianto di organi solidi
Uno studio di dose-escalation di fase I che valuta la sicurezza e la tollerabilità delle cellule T virali specifiche contro il CMV nei destinatari adulti di trapianto di organi solidi
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Le infezioni virali, o la loro riattivazione nell'ospite immunocompromesso, rimangono gravi complicanze che influenzano negativamente gli esiti del trapianto. Queste infezioni possono essere refrattarie al trattamento farmacologico e comportare un aumento della morbilità e della mortalità dopo il trapianto. Inoltre, le terapie farmacologiche disponibili possono provocare gravi tossicità.
Una volta che si verifica un'infezione, un'adeguata ricostituzione immunitaria è decisiva per il recupero dalla malattia virale dopo il trapianto di organi solidi. Il presente studio consisterà nel trattamento di pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi con diagnosi di grave infezione da CMV quando la terapia antivirale standard è inefficace (progressione della malattia durante la terapia, diminuzione della carica virale inferiore a 10 volte in 2 settimane, resistenza ai farmaci nota) o tossicità (danni agli organi terminali), con cellule T specifiche del virus utilizzando il sistema CliniMACS® Prodigy. Questi sono i pazienti con il maggior bisogno insoddisfatto e il maggior rischio o morbilità e perdita di allotrapianto a causa di infezione da CMV. Le cellule T CMV-specifiche saranno isolate dai prodotti di leucaferesi del donatore utilizzando il CliniMACS® Prodigy. Studi precedenti sul trasferimento di cellule T specifiche per CMV si sono dimostrati sicuri ed efficaci nel trattamento delle infezioni da CMV.
L'obiettivo principale di questo studio di fase I è valutare la sicurezza e la tollerabilità del trasferimento di cellule T specifiche per CMV in pazienti adulti affetti da infezioni da CMV in seguito a trapianto di organi solidi utilizzando un disegno di aumento della dose. L'incubazione con antigeni virali (MACS GMP PepTivator) consente l'arricchimento di cellule T CD4+(Cluster of Differentiation 4) e CD8+(Cluster of Differentiation 8) CMV-specifiche. Sono disponibili prove crescenti della sicurezza e dell'efficacia dei linfociti T specifici per CMV. Inoltre, la sicurezza e l'efficacia dell'approccio di produzione specifico che utilizza il protocollo completamente automatizzato del ClinMACS® Prodigy per l'isolamento delle cellule T specifiche del CMV contro il CMV è stata descritta e ha dimostrato che queste cellule mantengono le loro proprietà biologiche.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Stati Uniti, 53705
- University of Wisconsin School of Medicine and Public Health
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Pazienti adulti (età ≥ 18 e ≤75) affetti da riattivazione/infezione da CMV a seguito di trapianto di organi solidi (ad es. fegato, pancreas, polmone, cuore e organo multi-solido)
- Riattivazione/viremia del CMV definita come positiva (>250 copie/ml) CMV qPCR (reazione a catena della polimerasi quantitativa) E/O
- Presenza di sintomi secondari all'infezione da CMV o evidenza di infezione invasiva da CMV (ad es. polmonite, colite)
E UNO DEI SEGUENTI CRITERI:
- Assenza di un miglioramento della carica virale dopo ≥ 14 giorni di terapia antivirale standard con ganciclovir, valganciclovir o foscarnet (diminuzione di almeno 1 log, cioè 10 volte), o
- Sintomi, segni e/o marcatori nuovi, persistenti e/o in peggioramento correlati al CMV di compromissione d'organo durante la terapia antivirale con farmaci come ganciclovir, aciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir, IVIG (immunoglobulina endovenosa) e/o letermovir, o
- Avere controindicazioni o sperimentare effetti avversi della terapia antivirale con farmaci come ganciclovir, aciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir, IVIG e/o letermovir, o
- Resistenza nota ai farmaci antivirali ganciclovir, foscarnet e/o cidofovir sulla base di test molecolari
- Disponibilità di donatore idoneo
- Consenso informato scritto fornito dal paziente
Criteri di esclusione:
- Paziente con rigetto acuto dell'allotrapianto al momento del trasferimento delle cellule T
- Pazienti che ricevono steroidi (equivalenti di prednisone >0,5 mg/kg di peso corporeo (PC)) al momento del trasferimento delle cellule T
- Paziente trattato con Thymoglobulin (ATG), Alemtuzumab o anticorpi monoclonali immunosoppressori delle cellule T entro 28 giorni
- Pazienti con retinite da CMV
- Arruolamento concomitante in un altro studio clinico che interferisce con gli endpoint di questo studio
- Qualsiasi condizione medica che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio secondo la valutazione dello sperimentatore
- Infezione da HIV nota
- Paziente di sesso femminile in gravidanza o allattamento o adulto con potenziale riproduttivo non disposto a utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il trattamento in studio Nota: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio.
- Pazienti non disposti o impossibilitati a rispettare il protocollo o impossibilitati a fornire il consenso informato
Idoneità del donatore
Priorità di selezione del donatore: il donatore originale sarà la prima scelta come fonte di cellule T. Se la donazione dal donatore di organi originale non è possibile (ad esempio, il donatore non è disponibile o non è idoneo), verrà selezionato un donatore correlato alternativo, con preferenza per coloro che hanno una corrispondenza HLA completa in 6/6 loci rispetto a quelli con corrispondenza HLA parziale ( ≥ 2/6 loci HLA). Vedere l'Appendice 1 per le procedure di screening dei pazienti e dei donatori.
- ≥ 18 anni
- Disponibile e in grado di sottoporsi a un'unica leucaferesi standard di 2 volumi di sangue o alla donazione di un'unità di sangue intero.
- Se il donatore originale del trapianto non è idoneo, verrà utilizzato come donatore un membro della famiglia idoneo completamente compatibile o parzialmente compatibile.
- I donatori correlati devono essere almeno parzialmente HLA compatibili, corrispondenti al ricevente in almeno 2/6 loci HLA (saranno presi in considerazione HLA-A, HLA-B e HLA-DRB1).
- I donatori devono essere sieropositivi per CMV IgG.
- I donatori devono mostrare l'attivazione delle cellule T CMV dopo l'incubazione con MACS GMP PepTivator Peptide Pools di CMV pp65 prima di essere sottoposti a leucaferesi.
- Il donatore deve soddisfare i criteri per la selezione del donatore definiti negli standard UWHC Hematopoietic Stem Cell Transplant Program SOP e FACT, conformi a 21 CFR 1271, sottoparte C.
- Il donatore deve fornire il consenso informato scritto.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Livello 1
3 partecipanti sono stati arruolati a livello di dose 5x10^3 cellule/kg di cellule T virali specifiche del CMV
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Linfociti donatori allogenici presenti in natura derivati da una leucaferesi o da un prodotto di sangue intero, arricchiti per cellule T CD4+ e CD8+ specifiche per CMV Sospensione di cellule T specifiche per CMV in 10 ml di NaCl allo 0,9% con albumina di siero umano (HSA) al 2% tramite Iniezione in bolo IV
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sicurezza e tollerabilità: tempo di occorrenza della GVHD acuta
Lasso di tempo: fino a 15 settimane
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Il tempo all'insorgenza di GVHD acuta di qualsiasi grado sarà valutato utilizzando il metodo Kaplan-Meier per valutare l'incidenza e la gravità della GVHD acuta dal giorno del trasferimento delle cellule T.
Il primo giorno di insorgenza di GVHD a un certo grado verrà utilizzato per calcolare una curva di incidenza cumulativa per quel grado di GVHD.
Complessivamente, le curve di incidenza cumulativa saranno calcolate insieme agli intervalli di confidenza al 95% fino alla settimana 12 dopo il trasferimento delle cellule T con la morte considerata come un rischio concorrente.
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fino a 15 settimane
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Sicurezza e tollerabilità: numero di eventi avversi correlati all'infusione
Lasso di tempo: fino a 7 settimane
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Incidenza di eventi avversi correlati all'infusione di grado 3-5, eventi avversi non ematologici di grado 4-5 entro quattro settimane dalla dose di CMV-VST che non sono dovuti all'infezione preesistente o al tumore maligno originale o a comorbilità preesistenti
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fino a 7 settimane
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Incidenza di tossicità acuta correlata all'infusione
Lasso di tempo: dal trasferimento delle cellule T a 4 ore dopo l'iniezione, fino a 3 settimane
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Incidenza della tossicità acuta correlata all'infusione valutata dalla massima tossicità il giorno del trasferimento dei linfociti T, valutata misurando i segni vitali prima e in momenti diversi dopo il trasferimento dei linfociti T e monitorando eventi avversi specifici (brividi, nausea, vomito , diarrea, dolore addominale, reazioni allergiche, disfunzione respiratoria o mal di testa dal trasferimento dei linfociti T a 4 ore dopo l'iniezione)
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dal trasferimento delle cellule T a 4 ore dopo l'iniezione, fino a 3 settimane
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Gravità della tossicità acuta correlata all'infusione misurata mediante i criteri di classificazione della sindrome da rilascio di citochine (CRS).
Lasso di tempo: dal trasferimento delle cellule T a 4 ore dopo l'iniezione, fino a 3 settimane
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La gravità della tossicità acuta correlata all'infusione sarà valutata in base ai criteri di classificazione CRS. Grado 1 I sintomi non sono pericolosi per la vita e richiedono solo un trattamento sintomatico (ad es. febbre, nausea, affaticamento, mal di testa, mialgie, malessere) Grado 2 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato Grado 3 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo Grado 4 Vita- sintomi minacciosi Grado 5 Morte Qualsiasi evento di grado 3 o superiore di CRS sarà considerato un evento avverso grave per questo studio. |
dal trasferimento delle cellule T a 4 ore dopo l'iniezione, fino a 3 settimane
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Numero di partecipanti di recente rigetto acuto dopo il trasferimento di cellule T
Lasso di tempo: fino a 15 settimane
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L'incidenza e la gravità del rigetto acuto dell'allotrapianto d'organo saranno in parte misurate dal numero di partecipanti al rigetto acuto di nuova comparsa dopo il trasferimento di cellule T
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fino a 15 settimane
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Incidenza di anticorpi de novo contro il donatore di allotrapianti di organi (dnDSA) dopo il trasferimento di cellule T
Lasso di tempo: fino a 55 settimane
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L'incidenza e la gravità del rigetto acuto dell'allotrapianto d'organo saranno in parte misurate dalla presenza di anticorpi de novo contro il donatore di allotrapianto d'organo (dnDSA) dopo il trasferimento di cellule T
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fino a 55 settimane
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Incidenza di grado GVHD ≥1
Lasso di tempo: fino a 15 settimane
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L'incidenza e la gravità della malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) saranno misurate in base all'insorgenza di GVHD acuta di grado ≥1 o all'aggravamento di GVHD acuta preesistente dopo il trasferimento di cellule T
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fino a 15 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Fattibilità: la produzione di linfociti T specifici del virus CMV (VST) da donatori è stata completata?
Lasso di tempo: fino a 3 settimane
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Non è richiesto un numero minimo di cellule per lo studio in quanto può variare. La corretta produzione di linfociti T specifici del virus CMV (VST) da donatori sarà monitorata da una domanda Sì/No. Produzione di cella compiuta: sì/no |
fino a 3 settimane
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Fattibilità: tasso di abbandono dei partecipanti
Lasso di tempo: fino a 3 settimane
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La valutazione della fattibilità del trasferimento di cellule T specifiche per CMV in pazienti adulti affetti da grave infezione da CMV a seguito di trapianto di organi solidi sarà in parte misurata dal tasso di abbandono dei partecipanti
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fino a 3 settimane
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Fattibilità: tempo dall'inclusione del paziente alla somministrazione di CMV-VST
Lasso di tempo: fino a 21 giorni
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La valutazione della fattibilità del trasferimento di cellule T specifiche per CMV in pazienti adulti affetti da grave infezione da CMV a seguito di trapianto di organi solidi sarà in parte misurata in base alla quantità di tempo dall'inclusione del paziente alla somministrazione di CMV-VST
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fino a 21 giorni
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Efficacia: percentuale di pazienti con diminuzione ≥1 log della carica virale del CMV
Lasso di tempo: fino a 15 settimane
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La valutazione dell'efficacia del trasferimento di cellule T specifiche per CMV in pazienti adulti affetti da grave infezione da CMV a seguito di trapianto di organi solidi sarà in parte misurata in termini di percentuale di pazienti con diminuzione ≥1 log della carica virale da CMV alla settimana 12
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fino a 15 settimane
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Efficacia: tempo per 1 log di variazione della carica virale di CMV
Lasso di tempo: fino a 15 settimane
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La valutazione dell'efficacia del trasferimento di cellule T specifiche per CMV in pazienti adulti affetti da grave infezione da CMV a seguito di trapianto di organi solidi sarà in parte misurata in termini di tempo a 1 log di variazione della carica virale di CMV
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fino a 15 settimane
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Efficacia: numero di partecipanti con autorizzazione CMV
Lasso di tempo: fino a 15 settimane
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La valutazione dell'efficacia in parte sarà misurata in base al numero di partecipanti con autorizzazione CMV.
La reazione a catena della polimerasi negativa (PCR) o <250 copie/mL sarà considerata come clearance del CMV.
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fino a 15 settimane
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Efficacia: tempo di clearance del CMV
Lasso di tempo: fino a 55 settimane
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La valutazione dell'efficacia in parte sarà misurata in base al numero di giorni per raggiungere l'eliminazione del CMV.
La reazione a catena della polimerasi negativa [PCR] o <250 copie/mL) sarà considerata come clearance del CMV.
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fino a 55 settimane
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Efficacia: numero di partecipanti con riattivazione del CMV
Lasso di tempo: fino a 55 settimane
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L'efficacia in parte sarà misurata dal numero di partecipanti con riattivazioni di CMV dopo la clearance virale iniziale
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fino a 55 settimane
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Efficacia: sopravvivenza complessiva del partecipante
Lasso di tempo: fino a 55 settimane
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Il tasso di sopravvivenza globale dei partecipanti sarà misurato in base al tempo dal trasferimento delle cellule T alla morte, alla perdita del trapianto o all'ultimo follow-up durante lo studio
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fino a 55 settimane
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Efficacia: numero di partecipanti con risposta clinica/risoluzione dei sintomi dell'infezione virale sottostante
Lasso di tempo: fino a 15 settimane
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L'efficacia in parte sarà misurata in base al numero di pazienti con risoluzione dei sintomi clinici dell'infezione da CMV sottostante dal giorno 7 (settimana 1) alla settimana 12 dopo il trasferimento delle cellule T rispetto al giorno 0
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fino a 15 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Jacques Galipeau, MD, University of Wisconsin, Madison
- Investigatore principale: Sandesh Parajuli, MBBS, University of Wisconsin, Madison
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2019-0060
- PACT VST-C-002 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: GALIPEAU SMPH START UP-PACT SUPPORT)
- Protocol Version 11/1/2021 (Altro identificatore: UW Madison)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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