Nye terapier og biomarkører for Chagas-infeksjon (TESEO)
Nye kjemoterapiregimer og biomarkører for Chagas sykdom
Chagas sykdom (CD) er en endemisk zoonotisk sykdom med betydelig global innvirkning. Nåværende godkjente behandlinger for CD (benznidazol (BZN) og nifurtimox (NFX)) ble utviklet på 1970-tallet med regimer og doseringsintervaller avledet fra flere tiår gamle pasientserier og med svært begrensede direkte sammenligninger. Behandlingsanbefalingene varierer betydelig fra land til land, og det komparative evidensgrunnlaget med gjeldende behandlingsregimer er begrenset.
Den rapporterte effekten av begge legemidlene hos pasienter med T. cruzi-infeksjon er variabel og avhenger av sykdomsstadiet, medikamentdosen, pasientens alder og den infiserte T. cruzi-stammen eller genotypen. På grunn av en terapeutisk svikt på minst 20 % etter 12 måneder hos kroniske pasienter og den høye frekvensen av uønskede hendelser, sammen med nyere data som tyder på at vi kan overdosere pasienter, foreslår vi å teste nye doseringsregimer av disse to gamle forbindelsene .
Hypoteser:
- Ved å senke frekvensen av medikamentdosering av BZN og NFX, vil plasmamedikamentnivåene til legemidlene innenfor det terapeutiske området opprettholdes.
- Varigheten av behandlingen med BZN eller NFX kan være relatert til effektiviteten til disse legemidlene.
- Blodnivåer av de foreslåtte biomarkørene vil reduseres betydelig eller bli negative etter et relativt kort intervall etter behandling.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Chagas sykdom (CD) er en endemisk zoonotisk sykdom forårsaket av den protozoiske parasitten, T. cruzi. Det påvirker 8-10 millioner mennesker i Latin-Amerika og er et verdensomspennende folkehelseproblem på grunn av migrasjonsstrømmer. CD har en betydelig økonomisk innvirkning. Nylig viste en studie at de globale kostnadene for CD er USD 7-19 milliarder per år, tilsvarende eller enda høyere som for andre viktige sykdommer som rotavirusinfeksjon eller livmorhalskreft. Behandling av kronisk CD (CCD) har blitt hemmet, i motsetning til andre sykdommer, av den overordnede betydningen som er gitt til den autoimmune teorien om sykdommen som hersket i mange år. Som et resultat ble flere generasjoner helsepersonell opplært i troen på at CCD ikke hadde noen behandling. Som en konsekvens er for tiden de fleste (>99 %) kronisk infiserte mennesker fortsatt ikke behandlet med spesifikke antiparasittiske legemidler, og forskning og utvikling for nye, mer effektive legemidler ble oversett i mange år, inntil helt nylig. I dag anerkjennes nøkkelrollen til parasittens persistens i patofysiologien til CD, så vel som behovet for spesifikk behandling.
Gjeldende godkjente spesifikke behandlinger for CD inkluderer nifurtimox (NFX) og benznidazol (BZN), og de anbefalte doseringsregimene er 5 mg/Kg/dag fordelt på to doser (2,5 mg/Kg b.i.d) gitt i 60 dager for BZN, og 8 mg/ Kg fordelt på tre like daglige doser (2,7 mg/kg t.i.d.) gitt i 90 dager for NFX. Effekten av begge legemidlene hos pasienter med T. cruzi-infeksjon er svært varierende og avhenger av sykdomsstadiet, medikamentdosen, pasientens alder og den infiserte T. cruzi-stammen eller genotypen. Dessuten hemmer den høye frekvensen av uønskede hendelser deres standardbruk i felten. Nyere studier viser at ved dagens doser av begge legemidlene, får mer enn 70 % av pasientene milde/moderate reaksjoner og rundt 10-27 % opplever alvorlige, noe som tvinger pasientene til å stoppe behandlingen og ta passende medisiner for bivirkningene. Data om farmakokinetikken (PK) til BZN og NFX er begrenset, og det er ingen nyere data om PK av NFX hos voksne med kronisk CD. På grunn av mangel på tidlige BMK-er for terapeutisk effekt, forblir den sanne effekten av disse legemidlene ukjent. Serokonversjon ved bruk av konvensjonell serologi (CS) er ofte langsiktig (~10-20 år) eller ufullstendig, og en reduksjon i T. cruzi-spesifikke antistofftitere tar ofte mange år, noe som gjør evalueringen av respons på behandling ufølsom og langvarig, og derfor upraktisk i kliniske omgivelser. Behovet for nye, sikrere og mer effektive legemidler mot T. cruzi samt tidlig BMKS av terapeutisk effekt er de største utfordringene i behandlingen av CD, spesielt hos kroniske voksne.
Med dette prosjektet har etterforskerne som mål å oppnå spesifikk kunnskap om sikkerheten og effekten av nye doseringsregimer for BZN og NFX. De foreslåtte nye regimene for disse medikamentene er basert på nyere data som tyder på at med halvparten av doseringsfrekvensen kan nivåene av BZN opprettholdes i det terapeutiske området for dette legemidlet, noe som kan tenkes å redusere forekomsten av uønskede hendelser og samtidig opprettholde antiparasittisk effekt. Samtidig planlegger etterforskerne å evaluere om medikamentets effekt vil opprettholdes dersom etterforskerne reduserer behandlingslengden med BZN eller NFX til 30 dager. Videre planlegger etterforskerne også å evaluere om effekten av behandlingen med BZN eller NFX forbedres ved å øke varigheten til 90 dager og å evaluere nye potensielle BMK-er for respons på spesifikk behandling og eventuell parasitologisk kur hos CCD-pasienter. Informasjonen innhentet i denne studien vil også gi bedre utformede kliniske studier med legemiddelkombinasjoner, der NFX og BZN vil ha en sentral rolle.
Resultatene vil bli formidlet via publikasjoner i fagfellevurderte tidsskrifter, konferanser og rapporter til NIH, FDA og deltakende institusjoner. Etterforskerne av denne studien er klar over og har gått med på å følge prinsippene for deling av forskningsressurser som beskrevet av NIH i "Principles and Guidelines for Recipients of NIH Research Grants and Contracts on Actaining and Disseminating Biomedical Research Programs." Følgelig vil ressurser utviklet i denne studien være tilgjengelige for det vitenskapelige samfunnet så snart den intellektuelle eiendommen til disse ressursene og/eller forskningsverktøyene har blitt beskyttet eller avslørt i publikasjoner. I tilfelle et spesifikt forskningsverktøy blir forespurt fra TESEO-etterforskerne og er tilgjengelig, vil det bli delt med medlemmer av det vitenskapelige samfunnet. Datadeling er ikke aktuelt da ingen datasett er generert og/eller analysert for denne studien ennå. Men når datasettene som er resultatet av denne studien er tilgjengelige, vil de bli formidlet via publikasjoner i fagfellevurderte tidsskrifter, nasjonale og internasjonale konferanser og rapporter til NIH, FDA og deltakende institusjoner.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Sucre, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Cercado
-
Cochabamba, Cercado, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
Tarija, Cercado, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Voksne, 18-50 år.
- Vekt: 88-198 pund (40-90 kg).
- Individer diagnostisert som infisert med T. cruzi ved konvensjonell serologi (to positive tester med forskjellige antigener) med minst én positiv kvalitativ RT-PCR-analyse av tre under screeningen.
- Pasient klassifisert som å være i ubestemt form (uten kliniske manifestasjoner) eller tidlig hjerteform (Kushnir 1) av kronisk Chagas sykdom.
- Signert skjema for informert samtykke (ICF).
Ekskluderingskriterier:
- Kliniske tegn på utvidet kardiomyopati (dyspné, ødem i bena, synkope, lungesprekk). Pasienter med EKG som viser følgende karakteristika: sinustakykardi eller atrieflimmer, ventrikkelarytmier, venstre atrieforstørrelse, venstre grenblokk (LBBB) ledsaget av høyreakseavvik (RAD), og/eller pasienter med beregning av Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) > 450ms, en formel for å beregne QT-intervallet på et elektrokardiogram (EKG).
- Anamnese med behandling av Chagas sykdom med BZN eller NFX eller et hvilket som helst triazollegemiddel de siste fem årene.
Kliniske tegn og/eller symptomer på fordøyelsesform av Chagas sykdom, som er preget av tilstedeværelsen av to eller flere av følgende kriterier *:
- Overdreven anstrengelse i minst 25 % av avføringen
- Hard avføring i minst 25 % av avføringen (type 1-2 av Bristol)
- Følelse av ufullstendig evakuering i minst 25 % av avføringen
- Følelse av obstruksjon eller anorektal blokkering i minst 25 % av avføringen
- Manuelle manøvrer for å lette avføring i minst 25 % av avføringen
Mindre enn 3 komplette spontane avføringer per uke
- Kriteriene må være oppfylt i minst de siste tre månedene og symptomene må ha vært startet i minst seks måneder før diagnosen stilles.
- Overfølsomhet overfor virkestoffene (BZN eller NFX) eller hjelpestoffet.
- Tidligere diagnose av porfyri.
- Eventuelle andre akutte eller kroniske helsetilstander som etter PI mener kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhetsevalueringen av studiemedikamentet.
- Formell kontraindikasjon mot BZN eller NFX.
- Enhver samtidig eller forventet bruk av legemidler som er kontraindisert ved bruk av BZN eller NFX.
- Personer som for tiden er kjent for å misbruke alkohol og/eller narkotika. Videre, hvis teamet i løpet av studien blir klar over at en deltaker bruker rusmidler/alkohol, vil denne deltakeren bli ekskludert fra behandlingen, men vil fortsette med oppfølgingsbesøkene. Studiemanualen skisserer hvordan misbruk og avhengighet vil bli målt for denne studien.
- Svangerskap. Kvinner i fertil alder vil bli pålagt å gjennomføre en graviditetstest før påmelding og gjennom hele behandlingsforløpet.
- Kvinner i reproduktiv alder må ha negativ serumgraviditetstest ved screening, må ikke amme, og konsekvent bruke og/eller ha partneren konsekvent bruke en svært effektiv prevensjonsmetode under hele behandlingsfasen av studien.
- Transaminaser (alaninaminotransferase-ALT og aspartataminotransferase-AST). AST må være innenfor normalområdet, innenfor en akseptabel margin på 25 % over den øvre normalitetsgrensen for begge, ifølge vedlegget til det biokjemiske settet som brukes i denne studien.
- Kreatinin må være innenfor et akseptabelt område, innenfor en akseptabel margin på 10 % over den øvre normalitetsgrensen, i henhold til vedlegget til det biokjemiske settet som brukes. De normale områdene for transaminaser (ALT og AST) og kreatinin er definert av innleggene til de kommersielle biokjemiske settene som er valgt for bruk i denne studien. Alle behandlingssentre (Chagas-plattformene i Cochabamba, Sucre og Tarija) kommer til å bruke de samme biokjemiske settene. De deltakende kliniske laboratoriene ved plattformene (i Cochabamba, Sucre og Tarija) vil bruke Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v.5.0; ttps://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_reference_v5xck. pdf).
- Totalt bilirubin må være innenfor normalområdet, innenfor en akseptabel margin på 15 % over den øvre normalitetsgrensen for begge kjønn, ifølge vedlegget til det biokjemiske settet som brukes i denne studien.
- For andre standard eksklusjonskriterier er en detaljert forklaring for hvert kriterium gitt i Manual of Operations and Procedures (MOP).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: BZN-60
150 mg to ganger daglig i 60 dager.
|
50 mg og 100 mg tablett tatt oralt
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: BZN-30
150 mg en gang daglig i 30 dager.
|
50 mg og 100 mg tablett tatt oralt
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: BZN-90
150 mg en gang daglig i 90 dager.
|
50 mg og 100 mg tablett tatt oralt
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: NFX-60
240 mg to ganger daglig i 60 dager.
|
120 mg tablett tatt oralt
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: NFX-30
240 mg to ganger daglig i 30 dager.
|
120 mg tablett tatt oralt
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: NFX-90
240 mg en gang daglig i 90 dager.
|
120 mg tablett tatt oralt
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vedvarende parasitologisk klarering ved qPCR ved slutten av oppfølgingen (36 måneder)
Tidsramme: opptil 36 måneder
|
Det primære effektendepunktet eller -målet er en binær 'kurert' (suksess), 'ikke-kurert' (feil) variabel basert på totalt åtte qPCR-tidspunkter fra end-of-treatment (EOT) opp til 36 måneders oppfølging . Hvert av tidspunktene inkluderer totalt tre sekvensielle qPCR-undersøkelser på blodprøver samlet under ett besøk. For at en pasient skal anses som "helbredt", bør det derfor dokumenteres totalt 24 negative qPCR-resultater. Blodprøver som skal tas ved EOT (30, 60 eller 90 dager), og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneders oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4. til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder). |
opptil 36 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer over tid i blodets parasittiske belastning ved qPCR
Tidsramme: Dagene 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Evaluer endringer over tid i blodparasittisk belastning som målt med qPCR. Enheten for qPCR er parasittekvivalenter/milliliter blod (par. ekv./ml). Deteksjonsgrensen (LOD) og grensen for kvantifisering (LOQ) for qPCR-analysen er 0,69 og 1,5 par. Ekv./ml blod, henholdsvis. Kaplan-Meier overlevelseskurver vil bli tegnet for å avbilde tiden til gjenopptreden av blodparasittisk belastning for pasienter som har fjernet blodparasittisk belastning ved EOT (som sådan er dette en tid til tilbakefall for "suksess"-pasienter) på tvers av behandlingsgrupper . En tidsdiskret overlevelsesmodell vil bli brukt for å analysere denne hendelsestidsdata. Endring i parasittbelastning over tid vurdert på dag 14-17, 59-62 og EOT (30, 60 eller 90 dager), i henhold til behandlingsarmen, og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 av oppfølgingen (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder), målt ved qPCR. |
Dagene 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
|
Endringer over tid i konvensjonell serologi ved bruk av parasittantigenblanding
Tidsramme: Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder) under oppfølging.
|
Evaluer endringer over tid i serologiske titere og forekomst av negativ serokonversjon gjennom konvensjonell serologi. Chagas sykdomsserologi kommersielt sett som bruker en parasittantigenblanding (lysat) vil bli brukt til å utføre denne analysen. Serumprøver fra alle tidspunkter i studien for hver pasient vil bli analysert i samme ELISA-plate for å unngå skjevheter på grunn av interassayvariasjoner. Generaliserte lineære blandede effekter-modeller vil bli brukt for å evaluere den konvensjonelle serologiske responsen over tid. Den avhengige variabelen i begge modellene vil være en binær konvensjonell serologiparameter. Behandlingsarmen vil inngå i modellen som en fast effekt. Betydningen av behandlingskovariaten vil bli testet på 0,05 tosidig signifikansnivå med Likelihood Ratio Test. |
Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder) under oppfølging.
|
|
Endringer over tid i konvensjonell serologi ved bruk av rekombinante parasittantigener
Tidsramme: Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder) under oppfølging.
|
Evaluer endringer over tid i serologiske titere og forekomst av negativ serokonversjon gjennom konvensjonell serologi. Chagas sykdomsserologi kommersielt sett med rekombinante parasittantigener vil bli brukt til å utføre denne analysen. Serumprøver fra alle tidspunkter i studien for hver pasient vil bli analysert i samme ELISA-plate for å unngå skjevheter på grunn av interassayvariasjoner. Generaliserte lineære blandede effekter-modeller vil bli brukt for å evaluere den konvensjonelle serologiske responsen over tid. Den avhengige variabelen i begge modellene vil være en binær konvensjonell serologiparameter. Behandlingsarmen vil inngå i modellen som en fast effekt. Betydningen av behandlingskovariaten vil bli testet på 0,05 tosidig signifikansnivå med Likelihood Ratio Test. |
Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder) under oppfølging.
|
|
Endringer over tid i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren "lytiske anti-α-Gal antistoffer"
Tidsramme: Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Evaluer endringer over tid i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren (BMK) "Lytic Anti-α-Gal Antibodies" og forekomst av negativ serokonversjon for den, målt ved kjemiluminescerende (CL)-ELISA ved bruk av T. cruzi tGPI-muciner som antigener. CL-ELISA-enheten er titeren (T). T er forholdet mellom de relative luminescensenhetene (RLU) til det testede serumet og grenseverdien (CV). CV-en beregnes ved å definere den øvre prediksjonsgrensen (som standardavvik, SD), multiplisert med en faktor i henhold til antall negative kontroller (NC) og et konfidensintervall på 99,5 %. For hver testplate der seks NC er inkludert, er CV definert som NC-gjennomsnitt pluss 4,355 ganger SD. En serumprøve er positiv når T = eller >1.000; negativ når T = eller < 0,900; og inkonklusive når T > 0,900, < 1,000. Generaliserte lineære blandede effekter-modeller (GLMM) vil definere hvordan denne BMK påvirker binære utfall av parasittclearing. BMK-variabelen vil inngå i modellen, med gjentatte mål. |
Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
|
Endringer over tid i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren "Anti-KMP11-antistoffer"
Tidsramme: Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhet er optisk tetthet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil bli vurdert når OD-verdier = eller 0,300, ved 1/200 serumfortynning; ubestemte resultater vil være OD-verdier mellom 0,200 og 0,300. Terapeutisk effekt vil innebære et kontinuerlig og betydelig fall i reaktiviteten etter behandling. En betydelig reduksjon må være minst 40 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En liten økning (= eller Generaliserte lineære blandede effekter-modeller (GLMM) vil definere hvordan denne BMK påvirker binære utfall av parasittclearing. BMK-variabelen vil inngå i modellen, med gjentatte mål. |
Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
|
Endringer i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren "Anti-HSP70-antistoffer"
Tidsramme: Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhet er optisk tetthet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil bli vurdert når OD-verdier = eller 0,450, ved 1/200 serumfortynning; ubestemte resultater vil være OD-verdier mellom 0,300 og 0,450. Terapeutisk effekt vil innebære et kontinuerlig og betydelig fall i reaktiviteten etter behandling. En betydelig reduksjon må være minst 30 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En liten økning (= eller < 20%) i reaktiviteten mot BMK kort tid etter behandling versus OD ved T0 vil tillates. |
Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
|
Endringer over tid i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren "Anti-PFR2-antistoffer"
Tidsramme: Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhet er optisk tetthet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil bli vurdert når OD-verdier = eller 0,350, ved 1/400 serumfortynning; ubestemte resultater vil være OD-verdier mellom 0,250 og 0,350. Terapeutisk effekt vil innebære et kontinuerlig og betydelig fall i reaktiviteten etter behandling. En betydelig reduksjon må være minst 40 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En liten økning (= eller Generaliserte lineære blandede effekter-modeller (GLMM) vil definere hvordan denne BMK påvirker binære utfall av parasittclearing. BMK-variabelen vil inngå i modellen, med gjentatte mål. |
Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
|
Endringer over tid i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren "Anti-Peptide 3973 Antibodies"
Tidsramme: Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhet er optisk tetthet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil bli vurdert når OD-verdier = eller 0,350, ved 1/400 serumfortynning; ubestemte resultater vil være OD-verdier mellom 0,250 og 0,350. Terapeutisk effekt vil innebære et kontinuerlig og betydelig fall i reaktiviteten etter behandling. En betydelig reduksjon må være minst 40 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En liten økning (= eller Generaliserte lineære blandede effekter-modeller (GLMM) vil definere hvordan denne BMK påvirker binære utfall av parasittclearing. BMK-variabelen vil inngå i modellen, med gjentatte mål. |
Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
|
Endringer over tid i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren "Trypomastigote utskilte/utskilte antigener (TESA)"
Tidsramme: Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Evaluer endringer over tid i den ikke-konvensjonelle serologiske biomarkøren (BMK) "Trypomastigote Excreted/Secreted Antigens (TESA)" og forekomsten av negativ serokonversjon for den, målt med aptamer-analysen. Enheten for aptamer-analysen er relativ fluorescensenhet (RFU). Et signal til cutoff (S/CO)-forhold beregnes for hver klinisk prøve ved å dele RFU-verdien til testprøven med cutoff (CO). CO er den høyeste RFU-verdien oppnådd fra de endemiske kontrollprøvene inkludert i hver kjøring. S/CO for en positiv kontroll inkludert i samme kjøring må oppfylle forhåndsetablerte akseptkriterier for å være gyldig. En prøve med en S/CO > 1,0 tolkes som positiv for tilstedeværelsen av BMK (=infisert). En prøve med S/CO < 1 tolkes som negativ (=ikke-infisert). Generaliserte lineære blandede effekter-modeller (GLMM) vil definere hvordan denne BMK påvirker binære utfall av parasittclearing. BMK-variabelen vil inngå i modellen, med gjentatte mål. |
Dager 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under oppfølging (med en vindusperiode på +/- 7 dager fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dager fra 18 til 36 måneder).
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Igor C Almeida, D.Sc., The University of Texas at El Paso (UTEP)
- Hovedetterforsker: Faustino Torrico, M.D., Ph.D, Fundación Ciencia y Estudios Aplicados para el Desarrollo en Salud y Medio Ambiente (CEADES)
- Hovedetterforsker: Joaquim Gascon, M.D., Ph.D, Barcelona Institute for Global Health
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, Maguire JH, Acquatella H, Morillo C, Kirchhoff LV, Gilman RH, Reyes PA, Salvatella R, Moore AC. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. 2007 Nov 14;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
- Bustamante JM, Tarleton RL. Potential new clinical therapies for Chagas disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 May;7(3):317-25. doi: 10.1586/17512433.2014.909282. Epub 2014 Apr 9.
- Carod-Artal FJ, Gascon J. Chagas disease and stroke. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):533-42. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70042-9.
- Gascon J, Vilasanjuan R, Lucas A. The need for global collaboration to tackle hidden public health crisis of Chagas disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):393-5. doi: 10.1586/14787210.2014.896194. Epub 2014 Mar 3.
- Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic chagas disease. Clin Infect Dis. 2010 Nov 15;51(10):e69-75. doi: 10.1086/656917. Epub 2010 Oct 8.
- Kierszenbaum F. Chagas' disease and the autoimmunity hypothesis. Clin Microbiol Rev. 1999 Apr;12(2):210-23. doi: 10.1128/CMR.12.2.210.
- Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis. 2013 Apr;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1. Epub 2013 Feb 8.
- Pinazo MJ, Thomas MC, Bua J, Perrone A, Schijman AG, Viotti RJ, Ramsey JM, Ribeiro I, Sosa-Estani S, Lopez MC, Gascon J. Biological markers for evaluating therapeutic efficacy in Chagas disease, a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):479-96. doi: 10.1586/14787210.2014.899150.
- Perez-Molina JA, Sojo-Dorado J, Norman F, Monge-Maillo B, Diaz-Menendez M, Albajar-Vinas P, Lopez-Velez R. Nifurtimox therapy for Chagas disease does not cause hypersensitivity reactions in patients with such previous adverse reactions during benznidazole treatment. Acta Trop. 2013 Aug;127(2):101-4. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.04.003. Epub 2013 Apr 11.
- Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas disease. Lancet. 2010 Apr 17;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
- Regueiro A, Garcia-Alvarez A, Sitges M, Ortiz-Perez JT, De Caralt MT, Pinazo MJ, Posada E, Heras M, Gascon J, Sanz G. Myocardial involvement in Chagas disease: insights from cardiac magnetic resonance. Int J Cardiol. 2013 Apr 30;165(1):107-12. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.089. Epub 2011 Sep 9.
- Soy D, Aldasoro E, Guerrero L, Posada E, Serret N, Mejia T, Urbina JA, Gascon J. Population pharmacokinetics of benznidazole in adult patients with Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3342-9. doi: 10.1128/AAC.05018-14. Epub 2015 Mar 30.
- Tarleton RL. Parasite persistence in the aetiology of Chagas disease. Int J Parasitol. 2001 May 1;31(5-6):550-4. doi: 10.1016/s0020-7519(01)00158-8.
- Tarleton RL, Reithinger R, Urbina JA, Kitron U, Gurtler RE. The challenges of Chagas Disease-- grim outlook or glimmer of hope. PLoS Med. 2007 Dec;4(12):e332. doi: 10.1371/journal.pmed.0040332.
- Urbina JA, Docampo R. Specific chemotherapy of Chagas disease: controversies and advances. Trends Parasitol. 2003 Nov;19(11):495-501. doi: 10.1016/j.pt.2003.09.001. No abstract available.
- Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Alvarez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas disease: fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Mar;7(2):157-63. doi: 10.1586/14787210.7.2.157.
- Viotti R, Alarcon de Noya B, Araujo-Jorge T, Grijalva MJ, Guhl F, Lopez MC, Ramsey JM, Ribeiro I, Schijman AG, Sosa-Estani S, Torrico F, Gascon J; Latin American Network for Chagas Disease, NHEPACHA. Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):635-9. doi: 10.1128/AAC.01662-13. Epub 2013 Nov 18.
- Zhang L, Tarleton RL. Parasite persistence correlates with disease severity and localization in chronic Chagas' disease. J Infect Dis. 1999 Aug;180(2):480-6. doi: 10.1086/314889.
- Schelldorfer, J., Meier, L., and Buhlmann, P. (2014). GLMMLasso: An algorithm for high-dimensional generalized linear mixed models using l1-penalization. J Comput Graph Stat 23, 460-477.
- Alonso-Vega C, Urbina JA, Sanz S, Pinazo MJ, Pinto JJ, Gonzalez VR, Rojas G, Ortiz L, Garcia W, Lozano D, Soy D, Maldonado RA, Nagarkatti R, Debrabant A, Schijman A, Thomas MC, Lopez MC, Michael K, Ribeiro I, Gascon J, Torrico F, Almeida IC. New chemotherapy regimens and biomarkers for Chagas disease: the rationale and design of the TESEO study, an open-label, randomised, prospective, phase-2 clinical trial in the Plurinational State of Bolivia. BMJ Open. 2021 Dec 31;11(12):e052897. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052897.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Vektorbårne sykdommer
- Parasittiske sykdommer
- Protozoiske infeksjoner
- Trypanosomiasis
- Euglenozoa-infeksjoner
- Infeksjoner
- Chagas sykdom
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Anti-infeksjonsmidler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antiprotozoale midler
- Antiparasittiske midler
- Trypanocidale midler
- Nifurtimox
- Benzonidazol
Andre studie-ID-numre
- 743474
- U01AI129783 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .