Neue Therapien und Biomarker für die Chagas-Infektion (TESEO)
Neue Chemotherapieschemata und Biomarker für die Chagas-Krankheit
Die Chagas-Krankheit (CD) ist eine endemische Zoonose mit erheblichen globalen Auswirkungen. Derzeit zugelassene Behandlungen für MC (Benznidazol (BZN) und Nifurtimox (NFX)) wurden in den 1970er Jahren mit Schemata und Dosierungsintervallen entwickelt, die von jahrzehntealten Patientenserien und mit sehr begrenzten direkten Vergleichen abgeleitet wurden. Die Behandlungsempfehlungen variieren erheblich von Land zu Land und die vergleichende Evidenzbasis mit den aktuellen Behandlungsschemata ist begrenzt.
Die berichtete Wirksamkeit beider Medikamente bei Patienten mit T. cruzi-Infektion ist unterschiedlich und hängt vom Krankheitsstadium, der Medikamentendosis, dem Alter der Patienten und dem infizierenden T. cruzi-Stamm oder -Genotyp ab. Aufgrund eines therapeutischen Versagens von mindestens 20 % nach 12 Monaten bei chronischen Patienten und der hohen Rate an unerwünschten Ereignissen, zusammen mit den jüngsten Daten, die darauf hindeuten, dass wir Patienten möglicherweise überdosieren, schlagen wir vor, neue Dosierungsschemata dieser beiden alten Verbindungen zu testen .
Hypothesen:
- Durch Verringerung der Häufigkeit der Arzneimitteldosierung von BZN und NFX werden die Plasmaspiegel der Arzneimittel innerhalb des therapeutischen Bereichs gehalten.
- Die Dauer der Behandlung mit BZN oder NFX kann mit der Wirksamkeit dieser Arzneimittel zusammenhängen.
- Die Blutspiegel der vorgeschlagenen Biomarker werden nach einem relativ kurzen Intervall nach der Behandlung signifikant abnehmen oder negativ werden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Chagas-Krankheit (CD) ist eine endemische zoonotische Krankheit, die durch den einzelligen Parasiten T. cruzi verursacht wird. Es betrifft 8-10 Millionen Menschen in Lateinamerika und ist aufgrund der Migrationsströme ein weltweites Problem der öffentlichen Gesundheit. CD hat erhebliche wirtschaftliche Auswirkungen. Kürzlich zeigte eine Studie, dass die weltweiten Kosten für CD 7-19 Milliarden US-Dollar pro Jahr betragen, ähnlich oder sogar höher als bei anderen wichtigen Krankheiten wie Rotavirus-Infektionen oder Gebärmutterhalskrebs. Die Behandlung der chronischen CD (CCD) wurde im Gegensatz zu anderen Krankheiten durch die überragende Bedeutung behindert, die der Autoimmuntheorie der Krankheit beigemessen wurde, die viele Jahre vorherrschte. Infolgedessen wurden mehrere Generationen von Angehörigen der Gesundheitsberufe in dem Glauben geschult, dass es keine Behandlung für CCD gibt. Infolgedessen werden die meisten (> 99 %) chronisch infizierten Menschen derzeit immer noch nicht mit spezifischen Antiparasitika behandelt, und die Forschung und Entwicklung neuer, wirksamerer Medikamente wurde viele Jahre lang, bis vor kurzem, vernachlässigt. Heutzutage wird die Schlüsselrolle der Parasitenpersistenz in der Pathophysiologie von MC anerkannt, ebenso wie die Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung.
Zu den derzeit zugelassenen spezifischen Behandlungen für CD gehören Nifurtimox (NFX) und Benznidazol (BZN). Die empfohlenen Dosierungsschemata sind 5 mg/kg/Tag aufgeteilt in zwei Dosen (2,5 mg/kg b.i.d) für 60 Tage für BZN und 8 mg/kg/Tag. Kg aufgeteilt in drei gleiche Tagesdosen (2,7 mg/kg t.i.d.) für 90 Tage für NFX. Die Wirksamkeit beider Medikamente bei Patienten mit T. cruzi-Infektion ist sehr unterschiedlich und hängt vom Krankheitsstadium, der Medikamentendosis, dem Alter der Patienten und dem infizierenden T. cruzi-Stamm oder -Genotyp ab. Darüber hinaus behindert die hohe Rate unerwünschter Ereignisse ihren standardmäßigen Einsatz im Feld. Jüngste Studien zeigen, dass bei den derzeitigen Dosierungen beider Medikamente mehr als 70 % der Patienten leichte/mittelschwere Reaktionen und etwa 10-27 % schwere Reaktionen erleiden, was die Patienten dazu zwingt, die Behandlung abzubrechen und geeignete Medikamente gegen die Nebenwirkungen einzunehmen. Daten zur Pharmakokinetik (PK) von BZN und NFX sind begrenzt und es gibt keine neueren Daten zur PK von NFX bei Erwachsenen mit chronischer MC. Darüber hinaus bleibt die wahre Wirksamkeit dieser Medikamente aufgrund eines Mangels an frühen BMKs mit therapeutischer Wirksamkeit unbekannt. Die Serokonversion mit konventioneller Serologie (CS) ist oft langfristig (~10-20 Jahre) oder unvollständig, und eine Verringerung der T. cruzi-spezifischen Antikörpertiter dauert oft viele Jahre, was die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung unempfindlich und langwierig macht daher in klinischen Umgebungen unpraktisch. Der Bedarf an neuen, sichereren und wirksameren Arzneimitteln gegen T. cruzi sowie frühe BMKS mit therapeutischer Wirksamkeit sind die größten Herausforderungen bei der Behandlung von MC, insbesondere bei chronischen Erwachsenen.
Mit diesem Projekt zielen die Forscher darauf ab, spezifische Erkenntnisse über die Sicherheit und Wirksamkeit neuer Dosierungsschemata für BZN und NFX zu erlangen. Die vorgeschlagenen neuen Therapien für diese Medikamente basieren auf jüngsten Daten, die darauf hindeuten, dass mit der Hälfte der Dosierungsfrequenz die BZN-Spiegel im therapeutischen Bereich dieses Medikaments gehalten werden können, was das Auftreten unerwünschter Ereignisse unter Beibehaltung der antiparasitären Wirksamkeit möglicherweise verringern könnte. Gleichzeitig planen die Prüfärzte zu evaluieren, ob die Wirksamkeit des Medikaments erhalten bleibt, wenn die Prüfärzte die Behandlungsdauer mit BZN oder NFX auf 30 Tage reduzieren. Darüber hinaus planen die Forscher auch zu evaluieren, ob die Wirksamkeit der Behandlung mit BZN oder NFX verbessert wird, indem ihre Dauer auf 90 Tage verlängert wird, und neue potenzielle BMKs des Ansprechens auf eine spezifische Behandlung und eventuelle parasitologische Heilung bei CCD-Patienten zu evaluieren. Die in dieser Studie gewonnenen Informationen würden auch besser konzipierte klinische Studien mit Arzneimittelkombinationen ermöglichen, in denen NFX und BZN eine zentrale Rolle spielen werden.
Die Ergebnisse werden über Veröffentlichungen in Fachzeitschriften, Konferenzen und Berichte an NIH, FDA und teilnehmende Institutionen verbreitet. Die Ermittler dieser Studie sind sich der Grundsätze für die gemeinsame Nutzung von Forschungsressourcen bewusst und haben zugestimmt, diese einzuhalten, wie sie von den NIH in „Grundsätze und Richtlinien für Empfänger von NIH-Forschungsstipendien und -verträgen zur Beschaffung und Verbreitung biomedizinischer Forschungsprogramme“ beschrieben werden. Dementsprechend werden die in dieser Studie entwickelten Ressourcen der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung stehen, sobald das geistige Eigentum dieser Ressourcen und/oder Forschungswerkzeuge geschützt oder in Veröffentlichungen offengelegt wurde. Für den Fall, dass ein bestimmtes Forschungsinstrument von den TESEO-Ermittlern angefordert wird und verfügbar ist, wird es mit Mitgliedern der wissenschaftlichen Gemeinschaft geteilt. Datenfreigabe nicht anwendbar, da für diese Studie noch keine Datensätze erstellt und/oder analysiert wurden. Sobald jedoch die aus dieser Studie resultierenden Datensätze verfügbar sind, werden sie über Veröffentlichungen in von Experten begutachteten Zeitschriften, nationale und internationale Konferenzen und Berichte an NIH, FDA und teilnehmende Institutionen verbreitet.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Sucre, Bolivien
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
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Cercado
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Cochabamba, Cercado, Bolivien
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
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Tarija, Cercado, Bolivien
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene, 18-50 Jahre.
- Gewicht: 88-198 Pfund (40-90 kg).
- Personen, die durch herkömmliche Serologie (zwei positive Tests mit unterschiedlichen Antigenen) mit mindestens einem positiven qualitativen RT-PCR-Assay von drei während des Screenings als mit T. cruzi infiziert diagnostiziert wurden.
- Patient, der als unbestimmte Form (ohne klinische Manifestationen) oder frühe kardiale Form (Kushnir 1) der chronischen Chagas-Krankheit eingestuft wurde.
- Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF).
Ausschlusskriterien:
- Klinische Zeichen einer dilatativen Kardiomyopathie (Dyspnoe, Ödem der Beine, Synkope, Knistern in der Lunge). Patienten mit einem EKG, das die folgenden Merkmale aufweist: Sinustachykardie oder Vorhofflimmern, ventrikuläre Arrhythmien, Vergrößerung des linken Vorhofs, Linksschenkelblock (LBBB) begleitet von Rechtsabweichung (RAD) und/oder Patienten mit Berechnung des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) > 450 ms, eine Formel zur Berechnung des QT-Intervalls auf einem Elektrokardiogramm (EKG).
- Geschichte der Behandlung der Chagas-Krankheit mit BZN oder NFX oder einem oder mehreren Triazol-Medikamenten in den letzten fünf Jahren.
Klinische Anzeichen und/oder Symptome einer Verdauungsform der Chagas-Krankheit, die durch das Vorhandensein von zwei oder mehr der folgenden Kriterien gekennzeichnet ist*:
- Übermäßige Anstrengung bei mindestens 25 % der Stuhlgänge
- Harte Stühle in mindestens 25 % der Stühle (Typ 1-2 von Bristol)
- Gefühl einer unvollständigen Entleerung bei mindestens 25 % der Stuhlgänge
- Gefühl von Obstruktion oder anorektaler Blockade bei mindestens 25 % der Stuhlgänge
- Manuelle Manöver zur Erleichterung des Stuhlgangs bei mindestens 25 % der Stuhlgänge
Weniger als 3 vollständige Spontanstühle pro Woche
- Die Kriterien müssen mindestens in den letzten drei Monaten erfüllt sein und die Symptome müssen mindestens sechs Monate vor der Diagnose begonnen haben.
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe (BZN oder NFX) oder den sonstigen Bestandteil.
- Frühere Diagnose einer Porphyrie.
- Alle anderen akuten oder chronischen Gesundheitszustände, die nach Meinung des PI die Wirksamkeits- und/oder Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinträchtigen können.
- Formale Kontraindikation für BZN oder NFX.
- Jede gleichzeitige oder erwartete Anwendung von Arzneimitteln, die bei der Anwendung von BZN oder NFX kontraindiziert sind.
- Personen, von denen derzeit bekannt ist, dass sie Alkohol und/oder Drogen missbrauchen. Wenn das Team im Verlauf der Studie außerdem feststellt, dass ein Teilnehmer Drogen/Alkohol konsumiert, wird dieser Teilnehmer von der Behandlung ausgeschlossen, fährt aber mit den Nachsorgeuntersuchungen fort. Das Studienhandbuch beschreibt, wie Missbrauch und Abhängigkeit für diese Studie gemessen werden.
- Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Aufnahme und während des gesamten Behandlungsverlaufs einen Schwangerschaftstest durchführen.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und während der gesamten Behandlungsphase der Studie konsequent eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und/oder von ihrem Partner konsequent anwenden lassen.
- Transaminasen (Alanin-Aminotransferase-ALT und Aspartat-Aminotransferase-AST). AST muss innerhalb des normalen Bereichs liegen, innerhalb einer akzeptablen Spanne von 25 % über der Obergrenze der Normalität für beide, gemäß der Beilage des in dieser Studie verwendeten biochemischen Kits.
- Kreatinin muss innerhalb eines akzeptablen Bereichs liegen, innerhalb einer akzeptablen Spanne von 10 % über der oberen Normgrenze, gemäß der Packungsbeilage des verwendeten biochemischen Kits. Die normalen Bereiche von Transaminasen (ALT und AST) und Kreatinin werden durch die Einsätze der kommerziellen biochemischen Kits definiert, die für die Verwendung in der vorliegenden Studie ausgewählt wurden. Alle Behandlungszentren (Chagas-Plattformen in Cochabamba, Sucre und Tarija) werden die gleichen biochemischen Kits verwenden. Die teilnehmenden klinischen Labors an den Plattformen (in Cochabamba, Sucre und Tarija) werden die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v.5.0; ttps://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7) verwenden. pdf).
- Das Gesamtbilirubin muss innerhalb des normalen Bereichs liegen, innerhalb einer akzeptablen Spanne von 15 % über der Obergrenze der Normalität für beide Geschlechter, gemäß der Beilage des in dieser Studie verwendeten biochemischen Kits.
- Für andere Standard-Ausschlusskriterien ist eine detaillierte Erläuterung für jedes Kriterium im Handbuch der Arbeitsabläufe und Verfahren (MOP) enthalten.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: BZN-60
150 mg zweimal täglich für 60 Tage.
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50 mg und 100 mg Tablette zum Einnehmen
Andere Namen:
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Experimental: BZN-30
150 mg einmal täglich für 30 Tage.
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50 mg und 100 mg Tablette zum Einnehmen
Andere Namen:
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Experimental: BZN-90
150 mg einmal täglich für 90 Tage.
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50 mg und 100 mg Tablette zum Einnehmen
Andere Namen:
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Experimental: NFX-60
240 mg zweimal täglich für 60 Tage.
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120 mg Tablette oral eingenommen
Andere Namen:
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Experimental: NFX-30
240 mg zweimal täglich für 30 Tage.
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120 mg Tablette oral eingenommen
Andere Namen:
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Experimental: NFX-90
240 mg einmal täglich für 90 Tage.
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120 mg Tablette oral eingenommen
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anhaltende parasitologische Clearance durch qPCR am Ende der Nachbeobachtung (36 Monate)
Zeitfenster: bis 36 Monate
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Der primäre Wirksamkeitsendpunkt oder -maß ist eine binäre „geheilt“ (Erfolg), „nicht geheilt“ (Versagen) Variable basierend auf insgesamt acht qPCR-Zeitpunkten vom Ende der Behandlung (EOT) bis zu 36 Monaten Nachbeobachtung . Jeder der Zeitpunkte umfasst insgesamt drei aufeinanderfolgende qPCR-Untersuchungen an Blutproben, die während einer Visite entnommen wurden. Damit ein Patient als „geheilt“ gilt, sollten daher insgesamt 24 negative qPCR-Ergebnisse dokumentiert werden. Blutproben sind am EOT (30, 60 oder 90 Tage) und nach 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monaten der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen vom 4 bis 12 Monate und +/- 14 Tage von 18 bis 36 Monate). |
bis 36 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Änderungen der Parasitenlast im Blut durch qPCR im Laufe der Zeit
Zeitfenster: Tage 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und Monate 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Bewerten Sie Änderungen im Laufe der Zeit in der parasitären Belastung des Blutes, wie durch qPCR gemessen. Die Einheit für die qPCR ist Parasitenäquivalente/Milliliter Blut (Par. Äq./ml). Die Nachweisgrenze (LOD) und Quantifizierungsgrenze (LOQ) für den qPCR-Assay beträgt 0,69 und 1,5 Par. Eq./ml Blut. Es werden Kaplan-Meier-Überlebenskurven gezeichnet, um die Zeit bis zum Wiederauftreten der parasitären Blutlast für Patienten darzustellen, die die parasitäre Blutlast bei EOT beseitigt haben (daher ist dies eine Zeit bis zum Rückfall für „Erfolgspatienten“) über die Behandlungsgruppen hinweg . Ein zeitdiskretes Überlebensmodell wird verwendet, um diese Ereigniszeitdaten zu analysieren. Veränderung der Parasitenbelastung im Laufe der Zeit, bewertet an den Tagen 14–17, 59–62 und EOT (30, 60 oder 90 Tage), je nach Behandlungsarm, und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 des Follow-up (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten), gemessen durch qPCR. |
Tage 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und Monate 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Änderungen im Laufe der Zeit in der konventionellen Serologie unter Verwendung einer Parasiten-Antigen-Mischung
Zeitfenster: Tag -28; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und Monate 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten) während der Nachbeobachtung.
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Bewerten Sie die zeitlichen Veränderungen der serologischen Titer und das Auftreten einer negativen Serokonversion durch konventionelle Serologie. Zur Durchführung dieser Analyse wird ein kommerzielles Serologie-Kit für die Chagas-Krankheit unter Verwendung einer Parasiten-Antigen-Mischung (Lysat) verwendet. Serumproben von allen Zeitpunkten in der Studie werden für jeden Patienten in derselben ELISA-Platte analysiert, um Verzerrungen aufgrund von Variationen zwischen den Assays zu vermeiden. Verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Modelle werden verwendet, um die herkömmliche serologische Reaktion über die Zeit zu bewerten. Die abhängige Variable in beiden Modellen wird ein binärer herkömmlicher serologischer Parameter sein. Der Behandlungsarm wird als fester Effekt in das Modell aufgenommen. Die Signifikanz der Behandlungskovariablen wird mit dem Likelihood Ratio Test auf dem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 getestet. |
Tag -28; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und Monate 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten) während der Nachbeobachtung.
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Zeitliche Veränderungen in der konventionellen Serologie mit rekombinanten Parasitenantigenen
Zeitfenster: Tag -28; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und Monate 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten) während der Nachbeobachtung.
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Bewerten Sie die zeitlichen Veränderungen der serologischen Titer und das Auftreten einer negativen Serokonversion durch konventionelle Serologie. Zur Durchführung dieser Analyse wird ein kommerzielles Serologie-Kit für die Chagas-Krankheit mit rekombinanten Parasitenantigenen verwendet. Serumproben von allen Zeitpunkten in der Studie werden für jeden Patienten in derselben ELISA-Platte analysiert, um Verzerrungen aufgrund von Variationen zwischen den Assays zu vermeiden. Verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Modelle werden verwendet, um die herkömmliche serologische Reaktion über die Zeit zu bewerten. Die abhängige Variable in beiden Modellen wird ein binärer herkömmlicher serologischer Parameter sein. Der Behandlungsarm wird als fester Effekt in das Modell aufgenommen. Die Signifikanz der Behandlungskovariablen wird mit dem Likelihood Ratio Test auf dem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 getestet. |
Tag -28; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und Monate 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten) während der Nachbeobachtung.
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Zeitliche Veränderungen des nicht-konventionellen Serologie-Biomarkers „Lytische Anti-α-Gal-Antikörper“
Zeitfenster: Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Bewerten Sie die zeitlichen Veränderungen des nicht-konventionellen serologischen Biomarkers (BMK) „Lytische Anti-α-Gal-Antikörper“ und die Inzidenz einer negativen Serokonversion dafür, gemessen durch Chemilumineszenz (CL)-ELISA unter Verwendung von T. cruzi tGPI-Muzinen als Antigene. CL-ELISA-Einheit ist der Titer (T). T ist das Verhältnis der relativen Lumineszenzeinheiten (RLU) des getesteten Serums zum Cutoff-Wert (CV). Der VK errechnet sich aus der Definition der oberen Vorhersagegrenze (als Standardabweichung, SD), multipliziert mit einem Faktor entsprechend der Anzahl der Negativkontrollen (NC) und einem Konfidenzintervall von 99,5 %. Für jede Testplatte, in der sechs NC enthalten sind, ist der CV definiert als der NC-Mittelwert plus das 4,355-fache der SD. Eine Serumprobe ist positiv, wenn T = oder >1,000; negativ, wenn T = oder < 0,900; und nicht schlüssig, wenn T > 0,900, < 1,000. Verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Modelle (GLMM) werden definieren, wie diese BMK die binären Ergebnisse der Parasitenbeseitigung beeinflusst. Die BMK-Variable wird mit wiederholten Messungen in das Modell aufgenommen. |
Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Zeitliche Veränderungen des nicht-konventionellen Serologie-Biomarkers „Anti-KMP11-Antikörper“
Zeitfenster: Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Diese BMK wird durch Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen, dessen Einheit die optische Dichte (OD) bei 492 nm ist. Cutoff: Ein negatives Ergebnis wird berücksichtigt, wenn OD-Werte = oder 0,300 bei einer Serumverdünnung von 1/200; unbestimmte Ergebnisse sind OD-Werte zwischen 0,200 und 0,300. Die therapeutische Wirksamkeit impliziert einen kontinuierlichen und wesentlichen Abfall der Reaktivität nach der Behandlung. Eine wesentliche Abnahme muss mindestens 40 % im Vergleich zur Reaktivität bei T0 (vor der Behandlung) betragen. Eine leichte Erhöhung (= bzw Verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Modelle (GLMM) werden definieren, wie diese BMK die binären Ergebnisse der Parasitenbeseitigung beeinflusst. Die BMK-Variable wird mit wiederholten Messungen in das Modell aufgenommen. |
Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Änderungen des nicht-konventionellen Serologie-Biomarkers „Anti-HSP70-Antikörper“
Zeitfenster: Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Diese BMK wird durch Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen, dessen Einheit die optische Dichte (OD) bei 492 nm ist. Cutoff: Ein negatives Ergebnis wird berücksichtigt, wenn OD-Werte = oder 0,450 bei einer Serumverdünnung von 1/200; unbestimmte Ergebnisse sind OD-Werte zwischen 0,300 und 0,450. Die therapeutische Wirksamkeit impliziert einen kontinuierlichen und wesentlichen Abfall der Reaktivität nach der Behandlung. Eine wesentliche Abnahme muss mindestens 30 % im Vergleich zur Reaktivität bei T0 (vor der Behandlung) betragen. Ein leichter Anstieg (= oder < 20 %) der Reaktivität gegen die BMK kurz nach der Behandlung gegenüber der OD bei T0 ist zulässig. |
Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Zeitliche Veränderungen des nicht-konventionellen Serologie-Biomarkers „Anti-PFR2-Antikörper“
Zeitfenster: Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Diese BMK wird durch Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen, dessen Einheit die optische Dichte (OD) bei 492 nm ist. Cutoff: Ein negatives Ergebnis wird berücksichtigt, wenn OD-Werte = oder 0,350 bei einer Serumverdünnung von 1/400; unbestimmte Ergebnisse sind OD-Werte zwischen 0,250 und 0,350. Die therapeutische Wirksamkeit impliziert einen kontinuierlichen und wesentlichen Abfall der Reaktivität nach der Behandlung. Eine wesentliche Abnahme muss mindestens 40 % im Vergleich zur Reaktivität bei T0 (vor der Behandlung) betragen. Eine leichte Erhöhung (= bzw Verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Modelle (GLMM) werden definieren, wie diese BMK die binären Ergebnisse der Parasitenbeseitigung beeinflusst. Die BMK-Variable wird mit wiederholten Messungen in das Modell aufgenommen. |
Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Zeitliche Veränderungen des unkonventionellen serologischen Biomarkers „Anti-Peptide 3973 Antibodies“
Zeitfenster: Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-600 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Diese BMK wird durch Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) gemessen, dessen Einheit die optische Dichte (OD) bei 492 nm ist. Cutoff: Ein negatives Ergebnis wird berücksichtigt, wenn OD-Werte = oder 0,350 bei einer Serumverdünnung von 1/400; unbestimmte Ergebnisse sind OD-Werte zwischen 0,250 und 0,350. Die therapeutische Wirksamkeit impliziert einen kontinuierlichen und wesentlichen Abfall der Reaktivität nach der Behandlung. Eine wesentliche Abnahme muss mindestens 40 % im Vergleich zur Reaktivität bei T0 (vor der Behandlung) betragen. Eine leichte Erhöhung (= bzw Verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Modelle (GLMM) werden definieren, wie diese BMK die binären Ergebnisse der Parasitenbeseitigung beeinflusst. Die BMK-Variable wird mit wiederholten Messungen in das Modell aufgenommen. |
Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-600 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Zeitliche Veränderungen des nicht-konventionellen serologischen Biomarkers „Trypomastigote Excreted/Secreted Antigens (TESA)“
Zeitfenster: Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Bewerten Sie die zeitlichen Veränderungen des nichtkonventionellen serologischen Biomarkers (BMK) „Trypomastigote Excreted/Secreted Antigens (TESA)“ und die Inzidenz negativer Serokonversion dafür, gemessen mit dem Aptamer-Assay. Die Einheit des Aptamer-Assays ist die relative Fluoreszenzeinheit (RFU). Für jede klinische Probe wird ein Verhältnis von Signal zu Cutoff (S/CO) berechnet, indem der RFU-Wert der Testprobe durch den Cutoff (CO) dividiert wird. Der CO ist der höchste RFU-Wert, der von den in jedem Lauf enthaltenen endemischen Kontrollproben erhalten wurde. Das S/CO einer Positivkontrolle, die im selben Lauf enthalten ist, muss zuvor festgelegte Akzeptanzkriterien erfüllen, um gültig zu sein. Eine Probe mit einem S/CO > 1,0 wird als positiv für das Vorhandensein der BMK (= infiziert) interpretiert. Eine Probe mit einem S/CO < 1 wird als negativ (=nicht infiziert) interpretiert. Verallgemeinerte lineare Mixed-Effects-Modelle (GLMM) werden definieren, wie diese BMK die binären Ergebnisse der Parasitenbeseitigung beeinflusst. Die BMK-Variable wird mit wiederholten Messungen in das Modell aufgenommen. |
Tage 0, 14–17, 59–62; EOT-30, EOT-60 und EOT-90; und in den Monaten 4, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 während der Nachbeobachtung (mit einem Zeitfenster von +/- 7 Tagen von 4 bis 12 Monaten und +/- 14 Tagen von 18 bis 36 Monaten).
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Igor C Almeida, D.Sc., The University of Texas at El Paso (UTEP)
- Hauptermittler: Faustino Torrico, M.D., Ph.D, Fundación Ciencia y Estudios Aplicados para el Desarrollo en Salud y Medio Ambiente (CEADES)
- Hauptermittler: Joaquim Gascon, M.D., Ph.D, Barcelona Institute for Global Health
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
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- Bustamante JM, Tarleton RL. Potential new clinical therapies for Chagas disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 May;7(3):317-25. doi: 10.1586/17512433.2014.909282. Epub 2014 Apr 9.
- Carod-Artal FJ, Gascon J. Chagas disease and stroke. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):533-42. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70042-9.
- Gascon J, Vilasanjuan R, Lucas A. The need for global collaboration to tackle hidden public health crisis of Chagas disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):393-5. doi: 10.1586/14787210.2014.896194. Epub 2014 Mar 3.
- Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic chagas disease. Clin Infect Dis. 2010 Nov 15;51(10):e69-75. doi: 10.1086/656917. Epub 2010 Oct 8.
- Kierszenbaum F. Chagas' disease and the autoimmunity hypothesis. Clin Microbiol Rev. 1999 Apr;12(2):210-23. doi: 10.1128/CMR.12.2.210.
- Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis. 2013 Apr;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1. Epub 2013 Feb 8.
- Pinazo MJ, Thomas MC, Bua J, Perrone A, Schijman AG, Viotti RJ, Ramsey JM, Ribeiro I, Sosa-Estani S, Lopez MC, Gascon J. Biological markers for evaluating therapeutic efficacy in Chagas disease, a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):479-96. doi: 10.1586/14787210.2014.899150.
- Perez-Molina JA, Sojo-Dorado J, Norman F, Monge-Maillo B, Diaz-Menendez M, Albajar-Vinas P, Lopez-Velez R. Nifurtimox therapy for Chagas disease does not cause hypersensitivity reactions in patients with such previous adverse reactions during benznidazole treatment. Acta Trop. 2013 Aug;127(2):101-4. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.04.003. Epub 2013 Apr 11.
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- Regueiro A, Garcia-Alvarez A, Sitges M, Ortiz-Perez JT, De Caralt MT, Pinazo MJ, Posada E, Heras M, Gascon J, Sanz G. Myocardial involvement in Chagas disease: insights from cardiac magnetic resonance. Int J Cardiol. 2013 Apr 30;165(1):107-12. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.089. Epub 2011 Sep 9.
- Soy D, Aldasoro E, Guerrero L, Posada E, Serret N, Mejia T, Urbina JA, Gascon J. Population pharmacokinetics of benznidazole in adult patients with Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3342-9. doi: 10.1128/AAC.05018-14. Epub 2015 Mar 30.
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- Tarleton RL, Reithinger R, Urbina JA, Kitron U, Gurtler RE. The challenges of Chagas Disease-- grim outlook or glimmer of hope. PLoS Med. 2007 Dec;4(12):e332. doi: 10.1371/journal.pmed.0040332.
- Urbina JA, Docampo R. Specific chemotherapy of Chagas disease: controversies and advances. Trends Parasitol. 2003 Nov;19(11):495-501. doi: 10.1016/j.pt.2003.09.001. No abstract available.
- Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Alvarez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas disease: fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Mar;7(2):157-63. doi: 10.1586/14787210.7.2.157.
- Viotti R, Alarcon de Noya B, Araujo-Jorge T, Grijalva MJ, Guhl F, Lopez MC, Ramsey JM, Ribeiro I, Schijman AG, Sosa-Estani S, Torrico F, Gascon J; Latin American Network for Chagas Disease, NHEPACHA. Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):635-9. doi: 10.1128/AAC.01662-13. Epub 2013 Nov 18.
- Zhang L, Tarleton RL. Parasite persistence correlates with disease severity and localization in chronic Chagas' disease. J Infect Dis. 1999 Aug;180(2):480-6. doi: 10.1086/314889.
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- Alonso-Vega C, Urbina JA, Sanz S, Pinazo MJ, Pinto JJ, Gonzalez VR, Rojas G, Ortiz L, Garcia W, Lozano D, Soy D, Maldonado RA, Nagarkatti R, Debrabant A, Schijman A, Thomas MC, Lopez MC, Michael K, Ribeiro I, Gascon J, Torrico F, Almeida IC. New chemotherapy regimens and biomarkers for Chagas disease: the rationale and design of the TESEO study, an open-label, randomised, prospective, phase-2 clinical trial in the Plurinational State of Bolivia. BMJ Open. 2021 Dec 31;11(12):e052897. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052897.
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Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Vektor-übertragene Krankheiten
- Parasitäre Krankheiten
- Protozoen-Infektionen
- Trypanosomiasis
- Euglenozoa-Infektionen
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- Chagas-Krankheit
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- Nifurtimox
- Benzonidazol
Andere Studien-ID-Nummern
- 743474
- U01AI129783 (US NIH Stipendium/Vertrag)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
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