Nieuwe therapieën en biomarkers voor Chagas-infectie (TESEO)
Nieuwe chemotherapieregimes en biomarkers voor de ziekte van Chagas
De ziekte van Chagas (CD) is een endemische zoönotische ziekte met een aanzienlijke wereldwijde impact. De huidige goedgekeurde behandelingen voor CD (benznidazol (BZN) en nifurtimox (NFX)) werden in de jaren 70 ontwikkeld met regimes en doseringsintervallen afgeleid van tientallen jaren oude patiëntenseries en met zeer beperkte directe vergelijkingen. Behandelingsaanbevelingen verschillen aanzienlijk van land tot land en de vergelijkende bewijsbasis met de huidige behandelingsregimes is beperkt.
De gerapporteerde werkzaamheid van beide geneesmiddelen bij patiënten met een T. cruzi-infectie is variabel en hangt af van het ziektestadium, de geneesmiddeldosis, de leeftijd van de patiënten en de infecterende T. cruzi-stam of het genotype. Vanwege een therapeutisch falen van ten minste 20% na 12 maanden bij chronische patiënten en het hoge aantal bijwerkingen, samen met de recente gegevens die suggereren dat we patiënten mogelijk een overdosis geven, stellen we voor om nieuwe doseringsregimes van deze twee oude verbindingen te testen .
Hypothesen:
- Door de frequentie van medicijndosering van BZN en NFX te verlagen, zullen de plasmamedicijnspiegels van de medicijnen binnen het therapeutische bereik worden gehandhaafd.
- De duur van de behandeling met BZN of NFX kan verband houden met de effectiviteit van deze geneesmiddelen.
- De bloedspiegels van de voorgestelde biomarkers zullen significant afnemen of negatief worden na een relatief kort interval na de behandeling.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
De ziekte van Chagas (CD) is een endemische zoönotische ziekte die wordt veroorzaakt door de eencellige parasiet, T. cruzi. Het treft 8-10 miljoen mensen in Latijns-Amerika en is een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid als gevolg van migratiestromen. CD heeft een aanzienlijke economische impact. Onlangs toonde een studie aan dat de wereldwijde kosten voor coeliakie 7-19 miljard dollar per jaar bedragen, vergelijkbaar met of zelfs hoger dan die van andere belangrijke ziekten zoals rotavirusinfectie of baarmoederhalskanker. De behandeling van chronische CD (CCD) werd, in tegenstelling tot andere ziekten, belemmerd door het grote belang dat werd gehecht aan de auto-immuuntheorie van de ziekte die jarenlang heerste. Als gevolg hiervan werden verschillende generaties gezondheidswerkers opgeleid in de overtuiging dat CCD geen behandeling had. Bijgevolg worden momenteel de meeste (>99%) chronisch geïnfecteerde mensen nog steeds niet behandeld met specifieke antiparasitaire medicijnen, en werd het onderzoek naar en de ontwikkeling van nieuwe, effectievere medicijnen jarenlang over het hoofd gezien, tot voor kort. Tegenwoordig wordt de sleutelrol van de persistentie van de parasiet in de pathofysiologie van de ziekte van Crohn erkend, evenals de noodzaak van een specifieke behandeling.
De huidige goedgekeurde specifieke behandelingen voor CD omvatten nifurtimox (NFX) en benznidazol (BZN) en de aanbevolen doseringsregimes zijn 5 mg/kg/dag verdeeld over twee doses (2,5 mg/kg tweemaal daags) gegeven gedurende 60 dagen voor BZN, en 8 mg/kg kg verdeeld over drie gelijke dagelijkse doses (2,7 mg/kg driemaal daags) gegeven gedurende 90 dagen voor NFX. De werkzaamheid van beide geneesmiddelen bij patiënten met een T. cruzi-infectie is zeer variabel en hangt af van het ziektestadium, de geneesmiddeldosis, de leeftijd van de patiënten en de infecterende T. cruzi-stam of het genotype. Bovendien belemmert het hoge aantal bijwerkingen hun standaardgebruik in het veld. Recente onderzoeken tonen aan dat bij de huidige doseringen van beide geneesmiddelen meer dan 70% van de patiënten last heeft van milde/matige reacties en ongeveer 10-27% ernstige reacties ervaart, waardoor patiënten gedwongen worden de behandeling te stoppen en geschikte medicijnen te nemen voor de bijwerkingen. Gegevens over de farmacokinetiek (FK) van BZN en NFX zijn beperkt en er zijn geen recente gegevens over PK van NFX bij volwassenen met chronische CD. Bovendien blijft de werkelijke werkzaamheid van deze geneesmiddelen, vanwege een gebrek aan vroege BMK's met therapeutische werkzaamheid, onbekend. Seroconversie met behulp van conventionele serologie (CS) is vaak langdurig (~10-20 jaar) of onvolledig, en een vermindering van T. cruzi-specifieke antilichaamtiters duurt vaak vele jaren, waardoor de evaluatie van de respons op de behandeling ongevoelig en langdurig wordt, en daarom onpraktisch in klinische omgevingen. De behoefte aan nieuwe, veiligere en effectievere geneesmiddelen tegen T. cruzi, evenals aan vroege BMKS met therapeutische werkzaamheid, zijn de grootste uitdagingen bij de behandeling van de ziekte van Crohn, vooral bij chronische volwassenen.
Met dit project willen de onderzoekers specifieke kennis verwerven over de veiligheid en werkzaamheid van nieuwe doseringsregimes voor BZN en NFX. De voorgestelde nieuwe regimes voor deze medicijnen zijn gebaseerd op recente gegevens die suggereren dat met de helft van de doseringsfrequentie de niveaus van BZN binnen het therapeutische bereik van dit medicijn kunnen worden gehouden, wat mogelijk het optreden van bijwerkingen zou kunnen verminderen terwijl de antiparasitaire werkzaamheid behouden blijft. Tegelijkertijd zijn de onderzoekers van plan om te evalueren of de werkzaamheid van het geneesmiddel behouden blijft als de onderzoekers de duur van de behandeling met BZN of NFX terugbrengen tot 30 dagen. Bovendien zijn de onderzoekers ook van plan om te evalueren of de werkzaamheid van de behandeling met BZN of NFX wordt verbeterd door de duur ervan te verlengen tot 90 dagen en om nieuwe potentiële BMK's van respons op specifieke behandeling en uiteindelijke parasitologische genezing bij CCD-patiënten te evalueren. Met de informatie die in dit onderzoek wordt verkregen, kunnen ook beter opgezette klinische onderzoeken met geneesmiddelencombinaties worden uitgevoerd, waarin NFX en BZN een centrale rol zullen spelen.
De resultaten zullen worden verspreid via publicaties in collegiaal getoetste tijdschriften, conferenties en rapporten aan de NIH, FDA en deelnemende instellingen. De onderzoekers van deze studie zijn op de hoogte van en hebben ermee ingestemd zich te houden aan de principes voor het delen van onderzoeksbronnen zoals beschreven door NIH in "Principles and Guidelines for Recipients of NIH Research Grants and Contracts on Obtaining and Disseminating Biomedical Research Programmes." Dienovereenkomstig zullen bronnen die in deze studie zijn ontwikkeld, beschikbaar zijn voor de wetenschappelijke gemeenschap zodra het intellectuele eigendom van deze bronnen en/of onderzoekstools is beschermd of openbaar is gemaakt in publicaties. In het geval dat een specifieke onderzoekstool wordt gevraagd aan de TESEO-onderzoekers en beschikbaar is, zal deze worden gedeeld met leden van de wetenschappelijke gemeenschap. Het delen van gegevens is niet van toepassing aangezien er nog geen datasets zijn gegenereerd en/of geanalyseerd voor dit onderzoek. Zodra de datasets die voortkomen uit dit onderzoek beschikbaar zijn, zullen ze echter worden verspreid via publicaties in collegiaal getoetste tijdschriften, nationale en internationale conferenties en rapporten aan de NIH, FDA en deelnemende instellingen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Sucre, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Cercado
-
Cochabamba, Cercado, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
Tarija, Cercado, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Volwassenen, 18-50 jaar.
- Gewicht: 88-198 pond (40-90 kg).
- Personen die zijn gediagnosticeerd als zijnde geïnfecteerd met T. cruzi door middel van conventionele serologie (twee positieve tests met verschillende antigenen) met ten minste één positieve kwalitatieve RT-PCR-assay op drie tijdens de screening.
- Patiënt geclassificeerd als zijnde in de onbepaalde vorm (zonder klinische manifestaties) of vroege cardiale vorm (Kushnir 1) van de chronische ziekte van Chagas.
- Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF).
Uitsluitingscriteria:
- Klinische tekenen van gedilateerde cardiomyopathie (dyspnoe, oedeem in de benen, syncope, pulmonaal gekraak). Patiënten met een ECG met de volgende kenmerken: sinustachycardie of atriumfibrilleren, ventriculaire aritmieën, vergroting van het linker atrium, linkerbundeltakblok (LBBB) vergezeld van rechterasdeviatie (RAD), en/of patiënten met berekening van het gecorrigeerde QT-interval van Fridericia (QTcF) > 450ms, een formule voor het berekenen van het QT-interval op een elektrocardiogram (ECG).
- Geschiedenis van de behandeling van de ziekte van Chagas met BZN of NFX of een of meer triazoolgeneesmiddelen in de afgelopen vijf jaar.
Klinische tekenen en/of symptomen van de spijsverteringsvorm van de ziekte van Chagas, die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van twee of meer van de volgende criteria*:
- Overmatige inspanning bij ten minste 25% van de stoelgang
- Harde ontlasting in ten minste 25% van de ontlasting (type 1-2 van Bristol)
- Gevoel van onvolledige evacuatie bij ten minste 25% van de stoelgang
- Gevoel van obstructie of anorectaal blok bij ten minste 25% van de stoelgang
- Handmatige manoeuvres om ontlasting te vergemakkelijken bij ten minste 25% van de stoelgang
Minder dan 3 volledige spontane ontlastingen per week
- Aan de criteria moet ten minste de laatste drie maanden zijn voldaan en de symptomen moeten ten minste zes maanden vóór de diagnose zijn begonnen.
- Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen (BZN of NFX) of voor de hulpstof.
- Eerdere diagnose van porfyrie.
- Alle andere acute of chronische gezondheidsproblemen die naar de mening van de PI de beoordeling van de werkzaamheid en/of veiligheid van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen verstoren.
- Formele contra-indicatie voor BZN of NFX.
- Elk gelijktijdig of verwacht gebruik van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn bij het gebruik van BZN of NFX.
- Personen waarvan bekend is dat ze alcohol en/of drugs misbruiken. Bovendien, als het team tijdens de loop van het onderzoek merkt dat een deelnemer drugs/alcohol gebruikt, wordt die deelnemer uitgesloten van de behandeling, maar zal hij doorgaan met de vervolgbezoeken. In de studiehandleiding staat beschreven hoe misbruik en afhankelijkheid voor dit onderzoek worden gemeten.
- Zwangerschap. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan inschrijving en tijdens de behandeling.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben, mogen geen borstvoeding geven en consequent een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en/of hun partner consequent laten gebruiken gedurende de gehele behandelingsfase van het onderzoek.
- Transaminasen (alanineaminotransferase-ALT en aspartaataminotransferase-AST). AST moet binnen het normale bereik liggen, binnen een acceptabele marge van 25% boven de bovengrens van normaliteit voor beide, volgens de bijsluiter van de biochemische kit die in dit onderzoek wordt gebruikt.
- Creatinine moet binnen een acceptabel bereik liggen, binnen een acceptabele marge van 10% boven de bovengrens van normaliteit, volgens de bijsluiter van de gebruikte biochemische kit. De normale bereiken van transaminasen (ALT en AST) en creatinine worden bepaald door de inserts van de commerciële biochemische kits die zijn geselecteerd om in de huidige studie te worden gebruikt. Alle behandelcentra (Chagas Platforms in Cochabamba, Sucre en Tarija) gaan dezelfde biochemische kits gebruiken. De deelnemende klinische laboratoria op de platforms (in Cochabamba, Sucre en Tarija) zullen de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v.5.0; ttps://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7 gebruiken. pdf).
- Totaal bilirubine moet binnen het normale bereik liggen, binnen een aanvaardbare marge van 15% boven de bovengrens van normaliteit voor beide geslachten, volgens de bijsluiter van de biochemische kit die in dit onderzoek wordt gebruikt.
- Voor andere standaard uitsluitingscriteria wordt per criterium een gedetailleerde uitleg gegeven in het Handboek Operaties en Procedures (MOP).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: BZN-60
150 mg tweemaal daags gedurende 60 dagen.
|
50 mg en 100 mg tablet oraal ingenomen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: BZN-30
150 mg eenmaal daags gedurende 30 dagen.
|
50 mg en 100 mg tablet oraal ingenomen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: BZN-90
150 mg eenmaal daags gedurende 90 dagen.
|
50 mg en 100 mg tablet oraal ingenomen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NFX-60
240 mg tweemaal daags gedurende 60 dagen.
|
120 mg tablet oraal ingenomen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NFX-30
240 mg tweemaal daags gedurende 30 dagen.
|
120 mg tablet oraal ingenomen
Andere namen:
|
|
Experimenteel: NFX-90
240 mg eenmaal daags gedurende 90 dagen.
|
120 mg tablet oraal ingenomen
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aanhoudende parasitologische klaring door qPCR aan het einde van de follow-up (36 maanden)
Tijdsspanne: tot 36 maanden
|
Het primaire eindpunt of maatstaf voor werkzaamheid is een binaire variabele 'genezen' (geslaagd), 'niet genezen' (falen) op basis van in totaal acht qPCR-tijdspunten vanaf het einde van de behandeling (EOT) tot 36 maanden follow-up . Elk van de tijdpunten omvat in totaal drie opeenvolgende qPCR-onderzoeken op bloedmonsters die tijdens één bezoek zijn verzameld. Om een patiënt als "genezen" te beschouwen, moeten daarom in totaal 24 negatieve qPCR-resultaten worden gedocumenteerd. Bloedmonsters te verzamelen bij EOT (30, 60 of 90 dagen), en na 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 maanden follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen vanaf 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden). |
tot 36 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veranderingen in de tijd in de parasitaire belasting van het bloed door qPCR
Tijdsspanne: Dagen 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en maanden 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Evalueer veranderingen in de tijd in bloed parasitaire belasting zoals gemeten door qPCR. De eenheid voor de qPCR is parasiet-equivalenten/milliliter bloed (Par. Vgl./ml). De detectielimiet (LOD) en quantificatielimiet (LOQ) voor de qPCR-assay is 0,69 en 1,5 Par. Eq./mL bloed, respectievelijk. Kaplan-Meier-overlevingscurven zullen worden getekend om de tijd tot terugkeer van parasitaire bloedbelasting weer te geven voor patiënten die de parasitaire bloedbelasting hebben geklaard bij EOT (als zodanig is dit een tijd tot terugval voor 'succes'-patiënten) over behandelingsgroepen heen . Een overlevingsmodel in discrete tijd zal worden gebruikt om deze gebeurtenistijdgegevens te analyseren. Verandering in parasietenbelasting in de loop van de tijd beoordeeld op dag 14-17, 59-62 en EOT (30, 60 of 90 dagen), volgens de behandelingsarm, en maanden 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 van de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden), zoals gemeten met qPCR. |
Dagen 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en maanden 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
|
Veranderingen in de loop van de tijd in de conventionele serologie met behulp van antigeen mengsel van parasieten
Tijdsspanne: Dag -28; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en maanden 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden) tijdens de follow-up.
|
Evalueer veranderingen in de loop van de tijd in serologische titers en incidentie van negatieve seroconversie via conventionele serologie. Commerciële kit voor serologie van de ziekte van Chagas met behulp van een antigeen mengsel van parasieten (lysaat) zal worden gebruikt om deze analyse uit te voeren. Serummonsters van alle tijdstippen in het onderzoek voor elke patiënt zullen in dezelfde ELISA-plaat worden geanalyseerd om vertekening als gevolg van interassayvariaties te voorkomen. Er zullen gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten worden gebruikt om de conventionele serologische respons in de loop van de tijd te evalueren. De afhankelijke variabele in beide modellen zal een binaire conventionele serologieparameter zijn. De behandelarm wordt als vast effect in het model opgenomen. De significantie van de behandelingscovariabele zal worden getest op het tweezijdige significantieniveau van 0,05 met de Likelihood Ratio Test. |
Dag -28; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en maanden 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden) tijdens de follow-up.
|
|
Veranderingen in de loop van de tijd in de conventionele serologie met behulp van recombinante parasietantigenen
Tijdsspanne: Dag -28; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en maanden 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden) tijdens de follow-up.
|
Evalueer veranderingen in de loop van de tijd in serologische titers en incidentie van negatieve seroconversie via conventionele serologie. Commerciële kit voor de serologie van de ziekte van Chagas met behulp van recombinante parasietantigenen zal worden gebruikt om deze analyse uit te voeren. Serummonsters van alle tijdstippen in het onderzoek voor elke patiënt zullen in dezelfde ELISA-plaat worden geanalyseerd om vertekening als gevolg van interassayvariaties te voorkomen. Er zullen gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten worden gebruikt om de conventionele serologische respons in de loop van de tijd te evalueren. De afhankelijke variabele in beide modellen zal een binaire conventionele serologieparameter zijn. De behandelarm wordt als vast effect in het model opgenomen. De significantie van de behandelingscovariabele zal worden getest op het tweezijdige significantieniveau van 0,05 met de Likelihood Ratio Test. |
Dag -28; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en maanden 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden) tijdens de follow-up.
|
|
Veranderingen in de tijd in de niet-conventionele serologische biomarker "Lytic Anti-α-Gal Antibodies"
Tijdsspanne: Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Evalueer veranderingen in de tijd in de niet-conventionele serologische biomarker (BMK) "Lytic Anti-α-Gal Antibodies" en de incidentie van negatieve seroconversie daarvoor, zoals gemeten door chemiluminescentie (CL)-ELISA met behulp van T. cruzi tGPI-mucines als antigenen. CL-ELISA-eenheid is de titer (T). T is de verhouding van de relatieve luminescentie-eenheden (RLU) van het geteste serum tot de grenswaarde (CV). De CV wordt berekend door de bovenste voorspellingslimiet te definiëren (als standaarddeviatie, SD), vermenigvuldigd met een factor volgens het aantal negatieve controles (NC) en een betrouwbaarheidsinterval van 99,5%. Voor elke testplaat waarin zes NC zijn opgenomen, wordt de CV gedefinieerd als het NC-gemiddelde plus 4,355 maal de SD. Een serummonster is positief als T = of >1.000; negatief wanneer T = of < 0,900; en niet doorslaggevend wanneer T > 0.900, < 1.000. Gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten (GLMM) zullen bepalen hoe deze BMK de binaire uitkomsten van parasietklaring beïnvloedt. De BMK-variabele wordt in het model opgenomen, met herhaalde metingen. |
Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
|
Veranderingen in de tijd in de niet-conventionele serologische biomarker "Anti-KMP11-antilichamen"
Tijdsspanne: Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Deze BMK wordt gemeten door Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), waarvan de eenheid Optical Density (OD) bij 492 nm is. Cutoff: Een negatief resultaat wordt overwogen wanneer OD-waarden = of 0,300, bij 1/200 serumverdunning; onbepaalde resultaten zijn OD-waarden tussen 0,200 en 0,300. Therapeutische doeltreffendheid impliceert een continue en substantiële daling van de reactiviteit na de behandeling. Een substantiële afname moet minimaal 40% zijn ten opzichte van de reactiviteit op T0 (vóór behandeling). Een lichte verhoging (= of Gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten (GLMM) zullen bepalen hoe deze BMK de binaire uitkomsten van parasietklaring beïnvloedt. De BMK-variabele wordt in het model opgenomen, met herhaalde metingen. |
Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
|
Veranderingen in de niet-conventionele serologische biomarker "Anti-HSP70-antilichamen"
Tijdsspanne: Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Deze BMK wordt gemeten door Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), waarvan de eenheid Optical Density (OD) bij 492 nm is. Cutoff: Een negatief resultaat wordt overwogen wanneer OD-waarden = of 0,450, bij 1/200 serumverdunning; onbepaalde resultaten zijn OD-waarden tussen 0,300 en 0,450. Therapeutische doeltreffendheid impliceert een continue en substantiële daling van de reactiviteit na de behandeling. Een substantiële afname moet minimaal 30% zijn ten opzichte van de reactiviteit op T0 (vóór behandeling). Een lichte toename (= of < 20%) van de reactiviteit tegen de BMK kort na behandeling versus OD op T0 is toegestaan. |
Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
|
Veranderingen in de tijd in de niet-conventionele serologische biomarker "Anti-PFR2-antilichamen"
Tijdsspanne: Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Deze BMK wordt gemeten door Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), waarvan de eenheid Optical Density (OD) bij 492 nm is. Cutoff: Een negatief resultaat wordt overwogen wanneer OD-waarden = of 0,350, bij 1/400 serumverdunning; onbepaalde resultaten zijn OD-waarden tussen 0,250 en 0,350. Therapeutische doeltreffendheid impliceert een continue en substantiële daling van de reactiviteit na de behandeling. Een substantiële afname moet minimaal 40% zijn ten opzichte van de reactiviteit op T0 (vóór behandeling). Een lichte verhoging (= of Gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten (GLMM) zullen bepalen hoe deze BMK de binaire uitkomsten van parasietklaring beïnvloedt. De BMK-variabele wordt in het model opgenomen, met herhaalde metingen. |
Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
|
Veranderingen in de tijd in de niet-conventionele serologische biomarker "Anti-Peptide 3973 Antibodies"
Tijdsspanne: Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Deze BMK wordt gemeten door Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), waarvan de eenheid Optical Density (OD) bij 492 nm is. Cutoff: Een negatief resultaat wordt overwogen wanneer OD-waarden = of 0,350, bij 1/400 serumverdunning; onbepaalde resultaten zijn OD-waarden tussen 0,250 en 0,350. Therapeutische doeltreffendheid impliceert een continue en substantiële daling van de reactiviteit na de behandeling. Een substantiële afname moet minimaal 40% zijn ten opzichte van de reactiviteit op T0 (vóór behandeling). Een lichte verhoging (= of Gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten (GLMM) zullen bepalen hoe deze BMK de binaire uitkomsten van parasietklaring beïnvloedt. De BMK-variabele wordt in het model opgenomen, met herhaalde metingen. |
Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
|
Veranderingen in de tijd in de niet-conventionele serologische biomarker "Trypomastigote Excreted/Secreted Antigens (TESA)"
Tijdsspanne: Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Evalueer veranderingen in de tijd in de niet-conventionele serologische biomarker (BMK) "Trypomastigote Excreted/Secreted Antigens (TESA)" en de incidentie van negatieve seroconversie ervoor, zoals gemeten met de aptameer-assay. De eenheid van de aptameer-assay is de relatieve fluorescentie-eenheid (RFU). Voor elk klinisch monster wordt een signaal-grenswaardeverhouding (S/CO) berekend door de RFU-waarde van het testmonster te delen door de grenswaarde (CO). De CO is de hoogste RFU-waarde die is verkregen uit de endemische controlemonsters die in elke run zijn opgenomen. De S/CO van een positieve controle in dezelfde run moet voldoen aan vooraf vastgestelde acceptatiecriteria om geldig te zijn. Een monster met een S/CO > 1,0 wordt geïnterpreteerd als positief voor de aanwezigheid van de BMK (=geïnfecteerd). Een monster met een S/CO < 1 wordt geïnterpreteerd als negatief (=niet-geïnfecteerd). Gegeneraliseerde lineaire modellen met gemengde effecten (GLMM) zullen bepalen hoe deze BMK de binaire uitkomsten van parasietklaring beïnvloedt. De BMK-variabele wordt in het model opgenomen, met herhaalde metingen. |
Dagen 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 en EOT-90; en op maand 4, 6, 12, 18, 24, 30 en 36 tijdens de follow-up (met een vensterperiode van +/- 7 dagen van 4 tot 12 maanden en +/- 14 dagen van 18 tot 36 maanden).
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Igor C Almeida, D.Sc., The University of Texas at El Paso (UTEP)
- Hoofdonderzoeker: Faustino Torrico, M.D., Ph.D, Fundación Ciencia y Estudios Aplicados para el Desarrollo en Salud y Medio Ambiente (CEADES)
- Hoofdonderzoeker: Joaquim Gascon, M.D., Ph.D, Barcelona Institute for Global Health
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, Maguire JH, Acquatella H, Morillo C, Kirchhoff LV, Gilman RH, Reyes PA, Salvatella R, Moore AC. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. 2007 Nov 14;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
- Bustamante JM, Tarleton RL. Potential new clinical therapies for Chagas disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 May;7(3):317-25. doi: 10.1586/17512433.2014.909282. Epub 2014 Apr 9.
- Carod-Artal FJ, Gascon J. Chagas disease and stroke. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):533-42. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70042-9.
- Gascon J, Vilasanjuan R, Lucas A. The need for global collaboration to tackle hidden public health crisis of Chagas disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):393-5. doi: 10.1586/14787210.2014.896194. Epub 2014 Mar 3.
- Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic chagas disease. Clin Infect Dis. 2010 Nov 15;51(10):e69-75. doi: 10.1086/656917. Epub 2010 Oct 8.
- Kierszenbaum F. Chagas' disease and the autoimmunity hypothesis. Clin Microbiol Rev. 1999 Apr;12(2):210-23. doi: 10.1128/CMR.12.2.210.
- Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis. 2013 Apr;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1. Epub 2013 Feb 8.
- Pinazo MJ, Thomas MC, Bua J, Perrone A, Schijman AG, Viotti RJ, Ramsey JM, Ribeiro I, Sosa-Estani S, Lopez MC, Gascon J. Biological markers for evaluating therapeutic efficacy in Chagas disease, a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):479-96. doi: 10.1586/14787210.2014.899150.
- Perez-Molina JA, Sojo-Dorado J, Norman F, Monge-Maillo B, Diaz-Menendez M, Albajar-Vinas P, Lopez-Velez R. Nifurtimox therapy for Chagas disease does not cause hypersensitivity reactions in patients with such previous adverse reactions during benznidazole treatment. Acta Trop. 2013 Aug;127(2):101-4. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.04.003. Epub 2013 Apr 11.
- Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas disease. Lancet. 2010 Apr 17;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
- Regueiro A, Garcia-Alvarez A, Sitges M, Ortiz-Perez JT, De Caralt MT, Pinazo MJ, Posada E, Heras M, Gascon J, Sanz G. Myocardial involvement in Chagas disease: insights from cardiac magnetic resonance. Int J Cardiol. 2013 Apr 30;165(1):107-12. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.089. Epub 2011 Sep 9.
- Soy D, Aldasoro E, Guerrero L, Posada E, Serret N, Mejia T, Urbina JA, Gascon J. Population pharmacokinetics of benznidazole in adult patients with Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3342-9. doi: 10.1128/AAC.05018-14. Epub 2015 Mar 30.
- Tarleton RL. Parasite persistence in the aetiology of Chagas disease. Int J Parasitol. 2001 May 1;31(5-6):550-4. doi: 10.1016/s0020-7519(01)00158-8.
- Tarleton RL, Reithinger R, Urbina JA, Kitron U, Gurtler RE. The challenges of Chagas Disease-- grim outlook or glimmer of hope. PLoS Med. 2007 Dec;4(12):e332. doi: 10.1371/journal.pmed.0040332.
- Urbina JA, Docampo R. Specific chemotherapy of Chagas disease: controversies and advances. Trends Parasitol. 2003 Nov;19(11):495-501. doi: 10.1016/j.pt.2003.09.001. No abstract available.
- Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Alvarez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas disease: fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Mar;7(2):157-63. doi: 10.1586/14787210.7.2.157.
- Viotti R, Alarcon de Noya B, Araujo-Jorge T, Grijalva MJ, Guhl F, Lopez MC, Ramsey JM, Ribeiro I, Schijman AG, Sosa-Estani S, Torrico F, Gascon J; Latin American Network for Chagas Disease, NHEPACHA. Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):635-9. doi: 10.1128/AAC.01662-13. Epub 2013 Nov 18.
- Zhang L, Tarleton RL. Parasite persistence correlates with disease severity and localization in chronic Chagas' disease. J Infect Dis. 1999 Aug;180(2):480-6. doi: 10.1086/314889.
- Schelldorfer, J., Meier, L., and Buhlmann, P. (2014). GLMMLasso: An algorithm for high-dimensional generalized linear mixed models using l1-penalization. J Comput Graph Stat 23, 460-477.
- Alonso-Vega C, Urbina JA, Sanz S, Pinazo MJ, Pinto JJ, Gonzalez VR, Rojas G, Ortiz L, Garcia W, Lozano D, Soy D, Maldonado RA, Nagarkatti R, Debrabant A, Schijman A, Thomas MC, Lopez MC, Michael K, Ribeiro I, Gascon J, Torrico F, Almeida IC. New chemotherapy regimens and biomarkers for Chagas disease: the rationale and design of the TESEO study, an open-label, randomised, prospective, phase-2 clinical trial in the Plurinational State of Bolivia. BMJ Open. 2021 Dec 31;11(12):e052897. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052897.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Vector overgedragen ziekten
- Parasitaire ziekten
- Protozoaire infecties
- Trypanosomiasis
- Euglenozoa-infecties
- Infecties
- Ziekte van Chagas
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Anti-infectieuze middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antiprotozoaire middelen
- Antiparasitaire middelen
- Trypanocide middelen
- Nifurtimox
- Benzonidazol
Andere studie-ID-nummers
- 743474
- U01AI129783 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .