Nové terapie a biomarkery pro Chagasovou infekci (TESEO)
Nové režimy chemoterapie a biomarkery pro Chagasovu chorobu
Chagasova choroba (CD) je endemické zoonotické onemocnění s významným celosvětovým dopadem. Současná schválená léčba CD (benznidazol (BZN) a nifurtimox (NFX)) byla vyvinuta v 70. letech 20. století s režimy a dávkovacími intervaly odvozenými z desetiletí starých sérií pacientů a s velmi omezeným přímým srovnáním. Doporučení pro léčbu se v jednotlivých zemích výrazně liší a srovnávací základna důkazů se současnými léčebnými režimy je omezená.
Uváděná účinnost obou léků u pacientů s infekcí T. cruzi je proměnlivá a závisí na stadiu onemocnění, dávce léku, věku pacientů a infikujícím kmeni nebo genotypu T. cruzi. Vzhledem k terapeutickému selhání alespoň o 20 % po 12 měsících u chronických pacientů a vysoké míře nežádoucích účinků, spolu s nedávnými údaji, které naznačují, že se u pacientů můžeme předávkovat, navrhujeme otestovat nové dávkovací režimy těchto dvou starých sloučenin. .
hypotézy:
- Snížením frekvence dávkování léků BZN a NFX se udrží plazmatické hladiny léků v terapeutickém rozmezí.
- Délka léčby BZN nebo NFX může souviset s účinností těchto léků.
- Krevní hladiny navrhovaných biomarkerů se významně sníží nebo se stanou negativními po relativně krátkém intervalu po léčbě.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Chagasova choroba (CD) je endemické zoonotické onemocnění způsobené prvokovým parazitem T. cruzi. Postihuje 8–10 milionů lidí v Latinské Americe a je celosvětovým problémem veřejného zdraví kvůli migračním tokům. CD má významný ekonomický dopad. Nedávná studie ukázala, že celosvětové náklady na CD jsou 7–19 miliard USD ročně, což je podobné nebo dokonce vyšší jako u jiných důležitých onemocnění, jako je rotavirová infekce nebo rakovina děložního čípku. Léčba chronické CD (CCD) byla na rozdíl od jiných nemocí ztížena prvořadým významem připisovaným autoimunitní teorii nemoci, která převládala po mnoho let. V důsledku toho bylo několik generací zdravotníků vyškoleno v přesvědčení, že CCD nemá žádnou léčbu. V důsledku toho v současné době většina (>99 %) chronicky infikovaných lidí stále není léčena specifickými antiparazitickými léky a výzkum a vývoj nových, účinnějších léků byl po mnoho let až do nedávné doby přehlížen. V současné době je uznávána klíčová role perzistence parazita v patofyziologii CD, stejně jako potřeba specifické léčby.
Současná schválená specifická léčba CD zahrnuje nifurtimox (NFX) a benznidazol (BZN) a doporučené dávkovací režimy jsou 5 mg/kg/den rozdělené do dvou dávek (2,5 mg/kg b.i.d) podávaných po dobu 60 dnů pro BZN a 8 mg/den Kg rozděleno do tří stejných denních dávek (2,7 mg/kg t.i.d.) podávaných po dobu 90 dnů pro NFX. Účinnost obou léků u pacientů s infekcí T. cruzi je velmi variabilní a závisí na stadiu onemocnění, dávce léku, věku pacientů a infikujícím kmeni nebo genotypu T. cruzi. Vysoká míra nežádoucích účinků navíc brání jejich standardnímu použití v terénu. Nedávné studie ukazují, že při současných dávkách obou léků trpí více než 70 % pacientů mírnými/středními reakcemi a přibližně 10–27 % zažívá závažné reakce, které nutí pacienty přerušit léčbu a užívat vhodné léky na nežádoucí účinky. Údaje o farmakokinetice (PK) BZN a NFX jsou omezené a nejsou k dispozici žádné nedávné údaje o PK NFX u dospělých s chronickou CD. Navíc kvůli nedostatku časných BMK terapeutické účinnosti zůstává skutečná účinnost těchto léků neznámá. Sérokonverze za použití konvenční sérologie (CS) je často dlouhodobá (~10–20 let) nebo neúplná a snížení titrů specifických protilátek proti T. cruzi často trvá mnoho let, takže hodnocení odpovědi na léčbu je necitlivé a zdlouhavé a proto v klinických podmínkách nepraktické. Potřeba nových, bezpečnějších a účinnějších léků proti T. cruzi, stejně jako časné BMKS terapeutické účinnosti, jsou hlavními výzvami v léčbě CD, zejména u chronických dospělých.
Cílem tohoto projektu je získat konkrétní znalosti o bezpečnosti a účinnosti nových dávkovacích režimů pro BZN a NFX. Navrhované nové režimy pro tyto léky jsou založeny na nedávných údajích, které naznačují, že s poloviční frekvencí dávkování lze hladiny BZN udržet v terapeutickém rozmezí tohoto léku, což by mohlo případně snížit výskyt nežádoucích účinků při zachování antiparazitické účinnosti. Vyšetřovatelé zároveň plánují vyhodnotit, zda bude zachována účinnost léku, pokud zkoušející zkrátí délku léčby BZN nebo NFX na 30 dní. Kromě toho vyšetřovatelé také plánují vyhodnotit, zda se účinnost léčby pomocí BZN nebo NFX zvýší prodloužením její doby na 90 dní, a vyhodnotit nové potenciální BMK odpovědi na specifickou léčbu a případné parazitologické vyléčení u pacientů s CCD. Informace získané v této studii by také umožnily lépe navržené klinické studie s kombinacemi léků, ve kterých budou hrát NFX a BZN ústřední roli.
Výsledky budou šířeny prostřednictvím publikací v recenzovaných časopisech, konferencích a zprávách NIH, FDA a zúčastněným institucím. Vyšetřovatelé této studie jsou si vědomi a souhlasili s dodržováním zásad pro sdílení výzkumných zdrojů, jak je popisuje NIH v „Principech and Guidelines for Recipients of NIH Research Grants and Contracts on Getting and Disemining Biomedical Research Programs“. V souladu s tím budou zdroje vyvinuté v této studii dostupné vědecké komunitě, jakmile bude duševní vlastnictví těchto zdrojů a/nebo výzkumných nástrojů chráněno nebo zveřejněno v publikacích. V případě, že je od vyšetřovatelů TESEO požadován specifický výzkumný nástroj a je k dispozici, bude sdílen s členy vědecké komunity. Sdílení dat nelze použít, protože pro tuto studii dosud nebyly vytvořeny a/nebo analyzovány žádné datové sady. Jakmile však budou dostupné soubory dat vyplývající z této studie, budou šířeny prostřednictvím publikací v recenzovaných časopisech, národních a mezinárodních konferencích a zpráv NIH, FDA a zúčastněným institucím.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Sucre, Bolívie
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Cercado
-
Cochabamba, Cercado, Bolívie
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
Tarija, Cercado, Bolívie
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělí, 18-50 let.
- Hmotnost: 88-198 liber (40-90 kg).
- Jedinci diagnostikovaní jako infikovaní T. cruzi konvenční sérologií (dva pozitivní testy s různými antigeny) s alespoň jedním pozitivním kvalitativním testem RT-PCR ze tří během screeningu.
- Pacient klasifikovaný jako v neurčité formě (bez klinických projevů) nebo v časné srdeční formě (Kushnir 1) chronické Chagasovy choroby.
- Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF).
Kritéria vyloučení:
- Klinické příznaky dilatační kardiomyopatie (dušnost, edém nohou, synkopa, praskání v plicích). Pacienti s EKG vykazujícími následující charakteristiky: sinusová tachykardie nebo fibrilace síní, ventrikulární arytmie, zvětšení levé síně, blokáda levého raménka (LBBB) doprovázená odchylkou pravé osy (RAD) a/nebo pacienti s výpočtem Fridericiina korigovaného QT intervalu (QTcF) > 450 ms, vzorec pro výpočet QT intervalu na elektrokardiogramu (EKG).
- Anamnéza léčby Chagasovy choroby pomocí BZN nebo NFX nebo jakéhokoli triazolového léku (léků) v posledních pěti letech.
Klinické příznaky a/nebo příznaky trávicí formy Chagasovy choroby, která je charakterizována přítomností dvou nebo více z následujících kritérií *:
- Nadměrná námaha alespoň u 25 % stolice
- Tvrdá stolice v nejméně 25 % stolice (typ 1-2 Bristolu)
- Pocit neúplné evakuace alespoň u 25 % stolice
- Pocit obstrukce nebo anorektální blokády alespoň u 25 % stolice
- Manuální manévry pro usnadnění defekace alespoň u 25 % pohybů střev
Méně než 3 kompletní spontánní stolice týdně
- Kritéria musí být splněna alespoň po dobu posledních tří měsíců a příznaky musí být zahájeny alespoň šest měsíců před diagnózou.
- Hypersenzitivita na léčivé látky (BZN nebo NFX) nebo na pomocnou látku.
- Předchozí diagnóza porfyrie.
- Jakékoli další akutní nebo chronické zdravotní stavy, které podle názoru PI mohou interferovat s hodnocením účinnosti a/nebo bezpečnosti studovaného léku.
- Formální kontraindikace k BZN nebo NFX.
- Jakékoli současné nebo předpokládané užívání léků, které jsou kontraindikovány s použitím BZN nebo NFX.
- Jedinci, o kterých je v současnosti známo, že zneužívají alkohol a/nebo drogy. Kromě toho, pokud si tým v průběhu studie uvědomí, že účastník užívá drogy/alkohol, bude z léčby vyloučen, ale bude pokračovat v následných návštěvách. Studijní příručka nastiňuje, jak se bude pro tuto studii měřit zneužívání a závislost.
- Těhotenství. Ženy ve fertilním věku budou muset před zařazením a v průběhu léčby vyplnit těhotenský test.
- Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu, nesmí kojit a důsledně používat a/nebo mít partner důsledně používat vysoce účinnou antikoncepční metodu během celé léčebné fáze studie.
- Transaminázy (alaninaminotransferáza-ALT a aspartátaminotransferáza-AST). AST musí být v normálním rozmezí, v přijatelném rozmezí 25 % nad horní hranicí normality pro oba, podle přílohy biochemické soupravy použité v této studii.
- Kreatinin musí být v přijatelném rozmezí, v přijatelném rozmezí 10 % nad horní hranicí normálnosti, podle přílohy použité biochemické soupravy. Normální rozsahy transamináz (ALT a AST) a kreatininu jsou definovány přílohami komerčních biochemických kitů vybraných pro použití v této studii. Všechna léčebná centra (platformy Chagas v Cochabamba, Sucre a Tarija) budou používat stejné biochemické soupravy. Zúčastněné klinické laboratoře na platformách (v Cochabamba, Sucre a Tarija) budou používat Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE, v.5.0; ttps://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7). pdf).
- Celkový bilirubin musí být v normálním rozmezí, v přijatelném rozmezí 15 % nad horní hranicí normality pro obě pohlaví, podle přílohy biochemické soupravy použité v této studii.
- U ostatních standardních kritérií vyloučení je podrobné vysvětlení každého kritéria uvedeno v Příručce operací a postupů (MOP).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: BZN-60
150 mg dvakrát denně po dobu 60 dnů.
|
50 mg a 100 mg tablety užívané perorálně
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: BZN-30
150 mg jednou denně po dobu 30 dnů.
|
50 mg a 100 mg tablety užívané perorálně
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: BZN-90
150 mg jednou denně po dobu 90 dnů.
|
50 mg a 100 mg tablety užívané perorálně
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NFX-60
240 mg dvakrát denně po dobu 60 dnů.
|
120 mg tableta užívaná perorálně
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NFX-30
240 mg dvakrát denně po dobu 30 dnů.
|
120 mg tableta užívaná perorálně
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: NFX-90
240 mg jednou denně po dobu 90 dnů.
|
120 mg tableta užívaná perorálně
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Trvalá parazitologická clearance pomocí qPCR na konci sledování (36 měsíců)
Časové okno: až 36 měsíců
|
Primárním koncovým bodem účinnosti nebo mírou účinnosti je binární proměnná „vyléčená“ (úspěch), „nevyléčená“ (selhání) založená na celkem osmi časových bodech qPCR od konce léčby (EOT) až po 36 měsíců sledování . Každý z časových bodů zahrnuje celkem tři sekvenční qPCR vyšetření na krevních vzorcích odebraných během jedné návštěvy. Proto, aby byl pacient považován za „vyléčeného“, by mělo být zdokumentováno celkem 24 negativních výsledků qPCR. Vzorky krve se odebírají při EOT (30, 60 nebo 90 dnů) a po 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 měsících sledování (s dobou okna +/- 7 dní od 4. do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců). |
až 36 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny v průběhu času v krevní parazitické zátěži pomocí qPCR
Časové okno: Dny 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a měsíce 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Vyhodnoťte změny v průběhu času v krevní parazitické zátěži měřené pomocí qPCR. Jednotkou pro qPCR jsou ekvivalenty parazitů/mililitr krve (odst. ekv./ml). Limit detekce (LOD) a limit kvantifikace (LOQ) pro test qPCR je 0,69 a 1,5 Par. Eq./ml krve, resp. Kaplan-Meierovy křivky přežití budou nakresleny tak, aby znázornily dobu do opětovného objevení se krevní parazitické zátěže u pacientů, kteří se zbavili krevní parazitické zátěže při EOT (jako takové je to doba do relapsu u „úspěšných“ pacientů) napříč léčebnými skupinami. . K analýze těchto časových dat události bude použit model přežití v diskrétním čase. Změna v zátěži parazity v průběhu času hodnocená ve dnech 14–17, 59–62 a EOT (30, 60 nebo 90 dnů) podle léčebné větve a měsících 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců), měřeno pomocí qPCR. |
Dny 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a měsíce 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
|
Změny v průběhu času v konvenční sérologii používající parazitní antigenní směs
Časové okno: Den -28; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a měsíce 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců) během sledování.
|
Vyhodnoťte změny v sérologických titrech v průběhu času a výskyt negativní sérokonverze pomocí konvenční sérologie. K provedení této analýzy bude použita komerční sérologická souprava pro Chagasovu chorobu využívající antigenní směs parazitů (lyzát). Vzorky séra ze všech časových bodů ve studii pro každého pacienta budou analyzovány na stejné destičce ELISA, aby se předešlo zkreslení způsobenému odchylkami mezi testy. K vyhodnocení konvenční sérologické odezvy v čase budou použity zobecněné lineární modely smíšených účinků. Závislou proměnnou v obou modelech bude binární konvenční sérologický parametr. Léčebné rameno bude zahrnuto do modelu jako fixní efekt. Významnost kovariátu léčby bude testována na hladině oboustranné významnosti 0,05 pomocí testu poměru pravděpodobnosti. |
Den -28; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a měsíce 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců) během sledování.
|
|
Změny v průběhu času v konvenční sérologii s použitím rekombinantních parazitních antigenů
Časové okno: Den -28; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a měsíce 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců) během sledování.
|
Vyhodnoťte změny v sérologických titrech v průběhu času a výskyt negativní sérokonverze pomocí konvenční sérologie. K provedení této analýzy bude použita komerční sérologická souprava pro Chagasovu chorobu využívající rekombinantní antigeny parazitů. Vzorky séra ze všech časových bodů ve studii pro každého pacienta budou analyzovány na stejné destičce ELISA, aby se předešlo zkreslení způsobenému odchylkami mezi testy. K vyhodnocení konvenční sérologické odezvy v čase budou použity zobecněné lineární modely smíšených účinků. Závislou proměnnou v obou modelech bude binární konvenční sérologický parametr. Léčebné rameno bude zahrnuto do modelu jako fixní efekt. Významnost kovariátu léčby bude testována na hladině oboustranné významnosti 0,05 pomocí testu poměru pravděpodobnosti. |
Den -28; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a měsíce 4, 6, 12, 18, 24, 30 a 36 (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců) během sledování.
|
|
Změny v průběhu času v nekonvenčním sérologickém biomarkeru "Lytické Anti-α-Gal protilátky"
Časové okno: Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Vyhodnoťte změny v průběhu času v nekonvenčním sérologickém biomarkeru (BMK) "Lytic Anti-a-Gal Antibodies" a výskyt negativní sérokonverze pro něj, jak bylo měřeno pomocí chemiluminiscenční (CL)-ELISA s použitím T. cruzi tGPI-mucinů jako antigenů. Jednotkou CL-ELISA je titr (T). T je poměr jednotek relativní luminiscence (RLU) testovaného séra k hraniční hodnotě (CV). CV se vypočítá definováním horního predikčního limitu (jako standardní odchylka, SD), vynásobeného faktorem podle počtu negativních kontrol (NC) a intervalu spolehlivosti 99,5 %. Pro každou testovací destičku, která obsahuje šest NC, je CV definováno jako průměr NC plus 4,355 násobek SD. Vzorek séra je pozitivní, když T = nebo >1 000; negativní, když T = nebo < 0,900; a neprůkazné, když T > 0,900, < 1,000. Generalizované lineární modely smíšených efektů (GLMM) budou definovat, jak tento BMK ovlivňuje binární výsledky odstraňování parazitů. Proměnná BMK bude zahrnuta do modelu s opakovanými měřeními. |
Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
|
Změny v průběhu času v nekonvenčním sérologickém biomarkeru "Anti-KMP11 protilátky"
Časové okno: Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Tento BMK se měří pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA), jehož jednotkou je optická hustota (OD) při 492 nm. Cutoff: Negativní výsledek bude považován, když hodnoty OD = nebo 0,300, při ředění séra 1/200; neurčité výsledky budou hodnoty OD v rozmezí 0,200 až 0,300. Terapeutická účinnost bude znamenat kontinuální a podstatný pokles reaktivity po léčbě. Podstatný pokles musí být alespoň 40 % ve srovnání s reaktivitou v T0 (před ošetřením). Mírné zvýšení (= popř Generalizované lineární modely smíšených efektů (GLMM) budou definovat, jak tento BMK ovlivňuje binární výsledky odstraňování parazitů. Proměnná BMK bude zahrnuta do modelu s opakovanými měřeními. |
Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
|
Změny v nekonvenčním sérologickém biomarkeru "Anti-HSP70 protilátky"
Časové okno: Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Tento BMK se měří pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA), jehož jednotkou je optická hustota (OD) při 492 nm. Cutoff: Negativní výsledek bude považován, když hodnoty OD = nebo 0,450, při ředění séra 1/200; neurčité výsledky budou hodnoty OD v rozmezí 0,300 až 0,450. Terapeutická účinnost bude znamenat kontinuální a podstatný pokles reaktivity po léčbě. Podstatný pokles musí být alespoň 30 % ve srovnání s reaktivitou v T0 (před ošetřením). Mírné zvýšení (= nebo < 20 %) v reaktivitě proti BMK krátce po ošetření oproti OD v TO bude povoleno. |
Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
|
Změny v průběhu času v nekonvenčním sérologickém biomarkeru "Anti-PFR2 protilátky"
Časové okno: Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Tento BMK se měří pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA), jehož jednotkou je optická hustota (OD) při 492 nm. Cutoff: Negativní výsledek bude považován, když hodnoty OD = nebo 0,350, při ředění séra 1/400; neurčité výsledky budou hodnoty OD v rozmezí 0,250 až 0,350. Terapeutická účinnost bude znamenat kontinuální a podstatný pokles reaktivity po léčbě. Podstatný pokles musí být alespoň 40 % ve srovnání s reaktivitou v T0 (před ošetřením). Mírné zvýšení (= popř Generalizované lineární modely smíšených efektů (GLMM) budou definovat, jak tento BMK ovlivňuje binární výsledky odstraňování parazitů. Proměnná BMK bude zahrnuta do modelu s opakovanými měřeními. |
Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
|
Změny v průběhu času v nekonvenčním sérologickém biomarkeru "Anti-peptid 3973 Antibodies"
Časové okno: Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Tento BMK se měří pomocí enzymatického imunosorbentního testu (ELISA), jehož jednotkou je optická hustota (OD) při 492 nm. Cutoff: Negativní výsledek bude považován, když hodnoty OD = nebo 0,350, při ředění séra 1/400; neurčité výsledky budou hodnoty OD v rozmezí 0,250 až 0,350. Terapeutická účinnost bude znamenat kontinuální a podstatný pokles reaktivity po léčbě. Podstatný pokles musí být alespoň 40 % ve srovnání s reaktivitou v T0 (před ošetřením). Mírné zvýšení (= popř Generalizované lineární modely smíšených efektů (GLMM) budou definovat, jak tento BMK ovlivňuje binární výsledky odstraňování parazitů. Proměnná BMK bude zahrnuta do modelu s opakovanými měřeními. |
Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
|
Změny v průběhu času v nekonvenčním sérologickém biomarkeru "Trypomastigote Excred/Secreted Antigens (TESA)"
Časové okno: Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Vyhodnoťte změny v průběhu času v nekonvenčním sérologickém biomarkeru (BMK) "Trypomastigote Excreted/Secreted Antigens (TESA)" a výskyt negativní sérokonverze pro něj, jak bylo měřeno aptamerovým testem. Jednotkou aptamerového testu je relativní fluorescenční jednotka (RFU). Poměr signálu k mezní hodnotě (S/CO) se vypočítá pro každý klinický vzorek vydělením hodnoty RFU testovaného vzorku mezní hodnotou (CO). CO je nejvyšší hodnota RFU získaná z endemických kontrolních vzorků zahrnutých v každém cyklu. S/CO pozitivní kontroly zahrnuté ve stejném běhu musí splňovat předem stanovená kritéria přijatelnosti, aby byla platná. Vzorek s S/CO > 1,0 je interpretován jako pozitivní na přítomnost BMK (=infikovaný). Vzorek s S/CO < 1 je interpretován jako negativní (=neinfikovaný). Generalizované lineární modely smíšených efektů (GLMM) budou definovat, jak tento BMK ovlivňuje binární výsledky odstraňování parazitů. Proměnná BMK bude zahrnuta do modelu s opakovanými měřeními. |
Dny 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 a EOT-90; a ve 4., 6., 12., 18., 24., 30. a 36. měsíci během sledování (s obdobím okna +/- 7 dní od 4 do 12 měsíců a +/- 14 dní od 18 do 36 měsíců).
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Igor C Almeida, D.Sc., The University of Texas at El Paso (UTEP)
- Vrchní vyšetřovatel: Faustino Torrico, M.D., Ph.D, Fundación Ciencia y Estudios Aplicados para el Desarrollo en Salud y Medio Ambiente (CEADES)
- Vrchní vyšetřovatel: Joaquim Gascon, M.D., Ph.D, Barcelona Institute for Global Health
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, Maguire JH, Acquatella H, Morillo C, Kirchhoff LV, Gilman RH, Reyes PA, Salvatella R, Moore AC. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. 2007 Nov 14;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
- Bustamante JM, Tarleton RL. Potential new clinical therapies for Chagas disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 May;7(3):317-25. doi: 10.1586/17512433.2014.909282. Epub 2014 Apr 9.
- Carod-Artal FJ, Gascon J. Chagas disease and stroke. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):533-42. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70042-9.
- Gascon J, Vilasanjuan R, Lucas A. The need for global collaboration to tackle hidden public health crisis of Chagas disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):393-5. doi: 10.1586/14787210.2014.896194. Epub 2014 Mar 3.
- Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic chagas disease. Clin Infect Dis. 2010 Nov 15;51(10):e69-75. doi: 10.1086/656917. Epub 2010 Oct 8.
- Kierszenbaum F. Chagas' disease and the autoimmunity hypothesis. Clin Microbiol Rev. 1999 Apr;12(2):210-23. doi: 10.1128/CMR.12.2.210.
- Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis. 2013 Apr;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1. Epub 2013 Feb 8.
- Pinazo MJ, Thomas MC, Bua J, Perrone A, Schijman AG, Viotti RJ, Ramsey JM, Ribeiro I, Sosa-Estani S, Lopez MC, Gascon J. Biological markers for evaluating therapeutic efficacy in Chagas disease, a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):479-96. doi: 10.1586/14787210.2014.899150.
- Perez-Molina JA, Sojo-Dorado J, Norman F, Monge-Maillo B, Diaz-Menendez M, Albajar-Vinas P, Lopez-Velez R. Nifurtimox therapy for Chagas disease does not cause hypersensitivity reactions in patients with such previous adverse reactions during benznidazole treatment. Acta Trop. 2013 Aug;127(2):101-4. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.04.003. Epub 2013 Apr 11.
- Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas disease. Lancet. 2010 Apr 17;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
- Regueiro A, Garcia-Alvarez A, Sitges M, Ortiz-Perez JT, De Caralt MT, Pinazo MJ, Posada E, Heras M, Gascon J, Sanz G. Myocardial involvement in Chagas disease: insights from cardiac magnetic resonance. Int J Cardiol. 2013 Apr 30;165(1):107-12. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.089. Epub 2011 Sep 9.
- Soy D, Aldasoro E, Guerrero L, Posada E, Serret N, Mejia T, Urbina JA, Gascon J. Population pharmacokinetics of benznidazole in adult patients with Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3342-9. doi: 10.1128/AAC.05018-14. Epub 2015 Mar 30.
- Tarleton RL. Parasite persistence in the aetiology of Chagas disease. Int J Parasitol. 2001 May 1;31(5-6):550-4. doi: 10.1016/s0020-7519(01)00158-8.
- Tarleton RL, Reithinger R, Urbina JA, Kitron U, Gurtler RE. The challenges of Chagas Disease-- grim outlook or glimmer of hope. PLoS Med. 2007 Dec;4(12):e332. doi: 10.1371/journal.pmed.0040332.
- Urbina JA, Docampo R. Specific chemotherapy of Chagas disease: controversies and advances. Trends Parasitol. 2003 Nov;19(11):495-501. doi: 10.1016/j.pt.2003.09.001. No abstract available.
- Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Alvarez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas disease: fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Mar;7(2):157-63. doi: 10.1586/14787210.7.2.157.
- Viotti R, Alarcon de Noya B, Araujo-Jorge T, Grijalva MJ, Guhl F, Lopez MC, Ramsey JM, Ribeiro I, Schijman AG, Sosa-Estani S, Torrico F, Gascon J; Latin American Network for Chagas Disease, NHEPACHA. Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):635-9. doi: 10.1128/AAC.01662-13. Epub 2013 Nov 18.
- Zhang L, Tarleton RL. Parasite persistence correlates with disease severity and localization in chronic Chagas' disease. J Infect Dis. 1999 Aug;180(2):480-6. doi: 10.1086/314889.
- Schelldorfer, J., Meier, L., and Buhlmann, P. (2014). GLMMLasso: An algorithm for high-dimensional generalized linear mixed models using l1-penalization. J Comput Graph Stat 23, 460-477.
- Alonso-Vega C, Urbina JA, Sanz S, Pinazo MJ, Pinto JJ, Gonzalez VR, Rojas G, Ortiz L, Garcia W, Lozano D, Soy D, Maldonado RA, Nagarkatti R, Debrabant A, Schijman A, Thomas MC, Lopez MC, Michael K, Ribeiro I, Gascon J, Torrico F, Almeida IC. New chemotherapy regimens and biomarkers for Chagas disease: the rationale and design of the TESEO study, an open-label, randomised, prospective, phase-2 clinical trial in the Plurinational State of Bolivia. BMJ Open. 2021 Dec 31;11(12):e052897. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052897.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci přenášené vektorem
- Parazitární onemocnění
- Protozoální infekce
- Trypanosomiáza
- Infekce Euglenozoa
- Infekce
- Chagasova nemoc
- Fyziologické účinky léků
- Antiinfekční látky
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antiprotozoální činidla
- Antiparazitární činidla
- Trypanocidní činidla
- Nifurtimox
- Benzonidazol
Další identifikační čísla studie
- 743474
- U01AI129783 (Grant/smlouva NIH USA)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .