Nye terapier og biomarkører for Chagas-infektion (TESEO)
Nye kemoterapiregimer og biomarkører for Chagas sygdom
Chagas sygdom (CD) er en endemisk zoonotisk sygdom med en betydelig global påvirkning. Nuværende godkendte behandlinger for CD (benznidazol (BZN) og nifurtimox (NFX)) blev udviklet i 1970'erne med regimer og doseringsintervaller afledt af årtier gamle patientserier og med meget begrænsede direkte sammenligninger. Behandlingsanbefalingerne varierer betydeligt fra land til land, og den sammenlignende evidensbase med de nuværende behandlingsregimer er begrænset.
Den rapporterede virkning af begge lægemidler hos patienter med T. cruzi-infektion er variabel og afhænger af sygdomsstadiet, lægemiddeldosis, patienternes alder og den inficerende T. cruzi-stamme eller genotype. På grund af et terapeutisk svigt på mindst 20 % efter 12 måneder hos kroniske patienter og den høje frekvens af bivirkninger, sammen med de seneste data, der tyder på, at vi muligvis overdoserer patienter, foreslår vi at teste nye doseringsregimer af disse to gamle forbindelser .
Hypoteser:
- Ved at sænke hyppigheden af lægemiddeldosering af BZN og NFX, vil plasmalægemiddelniveauerne af lægemidlerne inden for det terapeutiske område blive opretholdt.
- Varigheden af behandlingen med BZN eller NFX kan være relateret til effektiviteten af disse lægemidler.
- Blodniveauer af de foreslåede biomarkører vil falde betydeligt eller blive negative efter et relativt kort interval efter behandling.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Chagas sygdom (CD) er en endemisk zoonotisk sygdom forårsaget af den protozoiske parasitt, T. cruzi. Det påvirker 8-10 millioner mennesker i Latinamerika og er et verdensomspændende folkesundhedsproblem på grund af migrationsstrømme. CD har en betydelig økonomisk indvirkning. For nylig viste en undersøgelse, at de globale omkostninger for CD er 7-19 milliarder USD om året, svarende til eller endda højere end andre vigtige sygdomme, såsom rotavirusinfektion eller livmoderhalskræft. Behandling af kronisk CD (CCD) er blevet hæmmet, i modsætning til andre sygdomme, af den altoverskyggende betydning, som den autoimmune teori om sygdommen har haft i mange år. Som et resultat blev flere generationer af sundhedspersonale uddannet i den tro, at CCD ikke havde nogen behandling. Som en konsekvens er de fleste (>99%) kronisk inficerede mennesker stadig ikke behandlet med specifikke antiparasitære lægemidler, og forskning og udvikling af nye, mere effektive lægemidler blev overset i mange år, indtil for ganske nylig. I dag anerkendes den nøglerolle, som parasittens persistens spiller i patofysiologien af CD, såvel som behovet for specifik behandling.
Nuværende godkendte specifikke behandlinger for CD inkluderer nifurtimox (NFX) og benznidazol (BZN), og de anbefalede doseringsregimer er 5 mg/kg/dag fordelt på to doser (2,5 mg/kg b.i.d) givet i 60 dage for BZN og 8 mg/dag Kg opdelt i tre lige store daglige doser (2,7 mg/kg t.i.d.) givet i 90 dage for NFX. Effekten af begge lægemidler hos patienter med T. cruzi-infektion er meget variabel og afhænger af sygdomsstadiet, lægemiddeldosis, patienternes alder og den inficerende T. cruzi-stamme eller genotype. Desuden hæmmer den høje frekvens af uønskede hændelser deres standardanvendelse i marken. Nylige undersøgelser viser, at ved de nuværende doser af begge lægemidler, lider mere end 70 % af patienterne af milde/moderate reaktioner, og omkring 10-27 % oplever alvorlige, hvilket tvinger patienterne til at stoppe behandlingen og tage passende medicin mod bivirkningerne. Data om farmakokinetikken (PK) af BZN og NFX er begrænsede, og der er ingen nyere data om PK af NFX hos voksne med kronisk CD. På grund af mangel på tidlige BMK'er for terapeutisk effekt er den sande effekt af disse lægemidler desuden ukendt. Serokonversion ved hjælp af konventionel serologi (CS) er ofte langsigtet (~10-20 år) eller ufuldstændig, og en reduktion i T. cruzi-specifikke antistoftitre tager ofte mange år, hvilket gør evalueringen af respons på behandlingen ufølsom og langvarig, og derfor upraktisk i kliniske omgivelser. Behovet for nye, sikrere og mere effektive lægemidler mod T. cruzi samt tidlig BMKS af terapeutisk effekt er de største udfordringer i behandlingen af CD, især hos kroniske voksne.
Med dette projekt sigter efterforskerne på at opnå specifik viden om sikkerheden og effektiviteten af nye doseringsregimer for BZN og NFX. De foreslåede nye regimer for disse lægemidler er baseret på nyere data, der tyder på, at med halvdelen af doseringsfrekvensen kan niveauerne af BZN opretholdes inden for det terapeutiske område af dette lægemiddel, hvilket kunne tænkes at reducere forekomsten af uønskede hændelser, samtidig med at antiparasitisk effekt bevares. Samtidig planlægger efterforskerne at evaluere, om lægemidlets effektivitet vil blive opretholdt, hvis efterforskerne reducerer behandlingslængden med BZN eller NFX til 30 dage. Desuden planlægger efterforskerne også at evaluere, om effektiviteten af behandlingen med BZN eller NFX forbedres ved at øge dens varighed til 90 dage og at evaluere nye potentielle BMK'er for respons på specifik behandling og eventuel parasitologisk helbredelse hos CCD-patienter. Informationen opnået i denne undersøgelse ville også give mulighed for bedre tilrettelagte kliniske forsøg med lægemiddelkombinationer, hvor NFX og BZN vil spille en central rolle.
Resultaterne vil blive formidlet via publikationer i peer-reviewede tidsskrifter, konferencer og rapporter til NIH, FDA og deltagende institutioner. Efterforskerne af denne undersøgelse er opmærksomme på og har accepteret at overholde principperne for deling af forskningsressourcer som beskrevet af NIH i "Principler og retningslinjer for modtagere af NIH-forskningsbevillinger og kontrakter om opnåelse og formidling af biomedicinske forskningsprogrammer." Derfor vil ressourcer udviklet i denne undersøgelse være tilgængelige for det videnskabelige samfund, så snart den intellektuelle ejendomsret til disse ressourcer og/eller forskningsværktøjer er blevet beskyttet eller offentliggjort i publikationer. I tilfælde af at et specifikt forskningsværktøj er anmodet om fra TESEO-forskerne og er tilgængeligt, vil det blive delt med medlemmer af det videnskabelige samfund. Datadeling er ikke relevant, da der endnu ikke er genereret og/eller analyseret datasæt til denne undersøgelse. Men når datasættene fra denne undersøgelse er tilgængelige, vil de blive formidlet via publikationer i peer-reviewede tidsskrifter, nationale og internationale konferencer og rapporter til NIH, FDA og deltagende institutioner.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Sucre, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Cercado
-
Cochabamba, Cercado, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
Tarija, Cercado, Bolivia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Voksne, 18-50 år.
- Vægt: 88-198 pund (40-90 kg).
- Personer diagnosticeret som værende inficeret med T. cruzi ved konventionel serologi (to positive tests med forskellige antigener) med mindst én positiv kvalitativ RT-PCR-analyse ud af tre under screeningen.
- Patient klassificeret som værende i ubestemt form (uden kliniske manifestationer) eller tidlig hjerteform (Kushnir 1) af kronisk Chagas sygdom.
- Underskrevet informeret samtykkeformular (ICF).
Ekskluderingskriterier:
- Kliniske tegn på dilateret kardiomyopati (dyspnø, ødem i benene, synkope, pulmonal krakelering). Patienter med et EKG, der viser følgende karakteristika: sinustakykardi eller atrieflimren, ventrikulære arytmier, venstre atriel forstørrelse, venstre bundle-grenblok (LBBB) ledsaget af højre akseafvigelse (RAD) og/eller patienter med beregning af Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) > 450ms, en formel til beregning af QT-intervallet på et elektrokardiogram (EKG).
- Anamnese med behandling af Chagas sygdom med BZN eller NFX eller et eller flere triazollægemidler i de sidste fem år.
Kliniske tegn og/eller symptomer på fordøjelsesform af Chagas sygdom, som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af to eller flere af følgende kriterier *:
- Overdreven anstrengelse i mindst 25 % af afføringen
- Hård afføring i mindst 25 % af afføringen (type 1-2 af Bristol)
- Følelse af ufuldstændig evakuering i mindst 25 % af afføringen
- Følelse af obstruktion eller anorektal blokering i mindst 25 % af afføringen
- Manuelle manøvrer for at lette afføring i mindst 25 % af afføringen
Mindre end 3 komplette spontane afføringer om ugen
- Kriterierne skal være opfyldt i mindst de sidste tre måneder, og symptomer skal være startet i mindst seks måneder før diagnosen.
- Overfølsomhed over for de aktive stoffer (BZN eller NFX) eller over for hjælpestoffet.
- Tidligere diagnose af porfyri.
- Alle andre akutte eller kroniske helbredstilstande, som efter PI's mening kan forstyrre effektiviteten og/eller sikkerhedsevalueringen af undersøgelseslægemidlet.
- Formel kontraindikation til BZN eller NFX.
- Enhver samtidig eller forventet brug af lægemidler, der er kontraindiceret ved brug af BZN eller NFX.
- Personer, der i øjeblikket er kendt for at misbruge alkohol og/eller stoffer. Desuden, hvis teamet i løbet af undersøgelsen bliver opmærksom på, at en deltager bruger stoffer/alkohol, vil denne deltager blive udelukket fra behandlingen, men vil fortsætte med opfølgningsbesøgene. Studiemanualen beskriver, hvordan misbrug og afhængighed vil blive målt for denne undersøgelse.
- Graviditet. Kvinder i den fødedygtige alder vil være forpligtet til at gennemføre en graviditetstest før tilmelding og under hele behandlingsforløbet.
- Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening, må ikke amme og konsekvent bruge og/eller have partneren konsekvent at bruge en højeffektiv præventionsmetode under hele forsøgets behandlingsfase.
- Transaminaser (alaninaminotransferase-ALT og aspartataminotransferase-AST). AST skal være inden for det normale område, inden for en acceptabel margin på 25 % over den øvre grænse for normalitet for begge, ifølge indlægget til det biokemiske kit, der anvendes i denne undersøgelse.
- Kreatinin skal være inden for et acceptabelt interval, inden for en acceptabel margin på 10 % over den øvre grænse for normalitet, i henhold til indlægget til det biokemiske kit, der anvendes. De normale intervaller for transaminaser (ALT og AST) og kreatinin er defineret af indsatserne i de kommercielle biokemiske kits, der er udvalgt til at blive brugt i denne undersøgelse. Alle behandlingscentre (Chagas-platforme i Cochabamba, Sucre og Tarija) kommer til at bruge de samme biokemiske kits. De deltagende kliniske laboratorier på platformene (i Cochabamba, Sucre og Tarija) vil bruge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, v.5.0; ttps://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_reference_v5xck. pdf).
- Total bilirubin skal være inden for det normale område, inden for en acceptabel margin på 15 % over den øvre normalitetsgrænse for begge køn, ifølge indlægget til det biokemiske kit, der anvendes i denne undersøgelse.
- For andre standardudelukkelseskriterier findes en detaljeret forklaring for hvert kriterium i Manual of Operations and Procedures (MOP).
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: BZN-60
150 mg to gange dagligt i 60 dage.
|
50 mg og 100 mg tablet indtaget oralt
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: BZN-30
150 mg én gang dagligt i 30 dage.
|
50 mg og 100 mg tablet indtaget oralt
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: BZN-90
150 mg én gang dagligt i 90 dage.
|
50 mg og 100 mg tablet indtaget oralt
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: NFX-60
240 mg to gange dagligt i 60 dage.
|
120 mg tablet indtaget oralt
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: NFX-30
240 mg to gange dagligt i 30 dage.
|
120 mg tablet indtaget oralt
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: NFX-90
240 mg én gang dagligt i 90 dage.
|
120 mg tablet indtaget oralt
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Vedvarende parasitologisk clearance ved qPCR ved slutningen af opfølgningen (36 måneder)
Tidsramme: op til 36 måneder
|
Det primære effektmål er en binær 'helbredt' (succes), 'ikke-helbredt' (fejl) variabel baseret på i alt otte qPCR-tidspunkter fra end-of-treatment (EOT) op til 36 måneders opfølgning . Hvert af tidspunkterne inkluderer i alt tre sekventielle qPCR-undersøgelser på blodprøver indsamlet under ét besøg. For at en patient kan blive betragtet som "helbredt", bør der derfor dokumenteres i alt 24 negative qPCR-resultater. Blodprøver skal tages ved EOT (30, 60 eller 90 dage) og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneders opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4. til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder). |
op til 36 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer over tid i blodets parasitbelastning ved qPCR
Tidsramme: Dage 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Evaluer ændringer over tid i blodets parasitbelastning som målt ved qPCR. Enheden for qPCR er parasitækvivalenter/milliliter blod (par. Ækv./ml). Detektionsgrænsen (LOD) og kvantificeringsgrænsen (LOQ) for qPCR-analysen er 0,69 og 1,5 Par. Ækv./ml blod, hhv. Kaplan-Meier-overlevelseskurver vil blive tegnet for at afbilde tid til gensyn af blodparasitbelastning for patienter, der har fjernet blodparasitbelastning ved EOT (som sådan er dette en tid til tilbagefald for "succes"-patienter) på tværs af behandlingsgrupper . En tidsdiskret overlevelsesmodel vil blive brugt til at analysere disse hændelsestidsdata. Ændring i parasitbelastning over tid vurderet på dag 14-17, 59-62 og EOT (30, 60 eller 90 dage), i henhold til behandlingsarmen og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 af opfølgningen (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder), målt ved qPCR. |
Dage 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
|
Ændringer over tid i den konventionelle serologi ved hjælp af parasitantigenblanding
Tidsramme: Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder) under opfølgning.
|
Evaluer ændringer over tid i serologiske titere og forekomst af negativ serokonversion gennem konventionel serologi. Chagas sygdomsserologi kommercielt sæt med en parasitantigenblanding (lysat) vil blive brugt til at udføre denne analyse. Serumprøver fra alle tidspunkter i undersøgelsen for hver patient vil blive analyseret i den samme ELISA-plade for at undgå skævhed på grund af interassayvariationer. Generaliserede lineære blandede effekter modeller vil blive brugt til at evaluere det konventionelle serologiske respons over tid. Den afhængige variabel i begge modeller vil være en binær konventionel serologiparameter. Behandlingsarmen vil indgå i modellen som en fast effekt. Signifikansen af behandlingskovariaten vil blive testet på 0,05 tosidet signifikansniveau med Likelihood Ratio Test. |
Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder) under opfølgning.
|
|
Ændringer over tid i den konventionelle serologi ved brug af rekombinante parasitantigener
Tidsramme: Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder) under opfølgning.
|
Evaluer ændringer over tid i serologiske titere og forekomst af negativ serokonversion gennem konventionel serologi. Chagas sygdomsserologi kommercielt sæt med rekombinante parasitantigener vil blive brugt til at udføre denne analyse. Serumprøver fra alle tidspunkter i undersøgelsen for hver patient vil blive analyseret i den samme ELISA-plade for at undgå skævhed på grund af interassayvariationer. Generaliserede lineære blandede effekter modeller vil blive brugt til at evaluere det konventionelle serologiske respons over tid. Den afhængige variabel i begge modeller vil være en binær konventionel serologiparameter. Behandlingsarmen vil indgå i modellen som en fast effekt. Signifikansen af behandlingskovariaten vil blive testet på 0,05 tosidet signifikansniveau med Likelihood Ratio Test. |
Dag -28; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og måneder 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder) under opfølgning.
|
|
Ændringer over tid i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør "lytiske anti-α-Gal antistoffer"
Tidsramme: Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Evaluer ændringer over tid i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør (BMK) "Lytic Anti-α-Gal Antibodies" og forekomsten af negativ serokonvertering for den, målt ved kemiluminescerende (CL)-ELISA under anvendelse af T. cruzi tGPI-muciner som antigener. CL-ELISA-enheden er titeren (T). T er forholdet mellem de relative luminescensenheder (RLU) af det testede serum og cutoff-værdien (CV). CV'et beregnes ved at definere den øvre forudsigelsesgrænse (som standardafvigelse, SD), multipliceret med en faktor i henhold til antallet af negative kontroller (NC) og et konfidensinterval på 99,5%. For hver testplade, hvori seks NC er inkluderet, er CV'et defineret som NC-middelværdien plus 4.355 gange SD. En serumprøve er positiv, når T = eller >1.000; negativ, når T = eller < 0,900; og inkonklusive, når T > 0,900, < 1,000. Generaliserede lineære mixed-effects-modeller (GLMM) vil definere, hvordan denne BMK påvirker binære resultater af parasitclearance. BMK-variablen vil indgå i modellen med gentagne mål. |
Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
|
Ændringer over tid i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør "Anti-KMP11-antistoffer"
Tidsramme: Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhed er optisk densitet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil blive overvejet, når OD-værdier = eller 0,300, ved 1/200 serumfortynding; ubestemte resultater vil være OD-værdier mellem 0,200 og 0,300. Terapeutisk effekt vil indebære et kontinuerligt og væsentligt fald i reaktiviteten efter behandling. Et væsentligt fald skal være mindst 40 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En lille stigning (= eller Generaliserede lineære mixed-effects-modeller (GLMM) vil definere, hvordan denne BMK påvirker binære resultater af parasitclearance. BMK-variablen vil indgå i modellen med gentagne mål. |
Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
|
Ændringer i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør "Anti-HSP70-antistoffer"
Tidsramme: Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhed er optisk densitet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil blive overvejet, når OD-værdier = eller 0,450 ved 1/200 serumfortynding; ubestemte resultater vil være OD-værdier mellem 0,300 og 0,450. Terapeutisk effekt vil indebære et kontinuerligt og væsentligt fald i reaktiviteten efter behandling. Et væsentligt fald skal være mindst 30 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En let stigning (= eller < 20%) i reaktiviteten mod BMK kort efter behandling versus OD ved T0 vil være tilladt. |
Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
|
Ændringer over tid i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør "Anti-PFR2-antistoffer"
Tidsramme: Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhed er optisk densitet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil blive overvejet, når OD-værdier = eller 0,350 ved 1/400 serumfortynding; ubestemte resultater vil være OD-værdier mellem 0,250 og 0,350. Terapeutisk effekt vil indebære et kontinuerligt og væsentligt fald i reaktiviteten efter behandling. Et væsentligt fald skal være mindst 40 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En lille stigning (= eller Generaliserede lineære mixed-effects-modeller (GLMM) vil definere, hvordan denne BMK påvirker binære resultater af parasitclearance. BMK-variablen vil indgå i modellen med gentagne mål. |
Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
|
Ændringer over tid i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør "Anti-Peptide 3973 Antibodies"
Tidsramme: Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Denne BMK måles ved Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA), hvis enhed er optisk densitet (OD) ved 492 nm. Cutoff: Et negativt resultat vil blive overvejet, når OD-værdier = eller 0,350 ved 1/400 serumfortynding; ubestemte resultater vil være OD-værdier mellem 0,250 og 0,350. Terapeutisk effekt vil indebære et kontinuerligt og væsentligt fald i reaktiviteten efter behandling. Et væsentligt fald skal være mindst 40 % sammenlignet med reaktiviteten ved T0 (før behandling). En lille stigning (= eller Generaliserede lineære mixed-effects-modeller (GLMM) vil definere, hvordan denne BMK påvirker binære resultater af parasitclearance. BMK-variablen vil indgå i modellen med gentagne mål. |
Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
|
Ændringer over tid i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør "Trypomastigote udskilte/udskilte antigener (TESA)"
Tidsramme: Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Evaluer ændringer over tid i den ikke-konventionelle serologiske biomarkør (BMK) "Trypomastigote Excreted/Secreted Antigens (TESA)" og forekomsten af negativ serokonversion for den, målt ved aptamer-assayet. Enheden for aptamer-assayet er relativ fluorescensenhed (RFU). Et signal til cutoff-forhold (S/CO) beregnes for hver klinisk prøve ved at dividere RFU-værdien for testprøven med cutoff-værdien (CO). CO er den højeste RFU-værdi opnået fra de endemiske kontrolprøver inkluderet i hver kørsel. S/CO for en positiv kontrol inkluderet i samme kørsel skal opfylde forud fastsatte acceptkriterier for at være gyldig. En prøve med en S/CO > 1,0 tolkes som positiv for tilstedeværelsen af BMK (=inficeret). En prøve med en S/CO < 1 fortolkes som negativ (=ikke-inficeret). Generaliserede lineære mixed-effects-modeller (GLMM) vil definere, hvordan denne BMK påvirker binære resultater af parasitclearance. BMK-variablen vil indgå i modellen med gentagne mål. |
Dage 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 og EOT-90; og ved 4, 6, 12, 18, 24, 30 og 36 måneder under opfølgning (med en vinduesperiode på +/- 7 dage fra 4 til 12 måneder og +/- 14 dage fra 18 til 36 måneder).
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Igor C Almeida, D.Sc., The University of Texas at El Paso (UTEP)
- Ledende efterforsker: Faustino Torrico, M.D., Ph.D, Fundación Ciencia y Estudios Aplicados para el Desarrollo en Salud y Medio Ambiente (CEADES)
- Ledende efterforsker: Joaquim Gascon, M.D., Ph.D, Barcelona Institute for Global Health
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, Maguire JH, Acquatella H, Morillo C, Kirchhoff LV, Gilman RH, Reyes PA, Salvatella R, Moore AC. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. 2007 Nov 14;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
- Bustamante JM, Tarleton RL. Potential new clinical therapies for Chagas disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 May;7(3):317-25. doi: 10.1586/17512433.2014.909282. Epub 2014 Apr 9.
- Carod-Artal FJ, Gascon J. Chagas disease and stroke. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):533-42. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70042-9.
- Gascon J, Vilasanjuan R, Lucas A. The need for global collaboration to tackle hidden public health crisis of Chagas disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):393-5. doi: 10.1586/14787210.2014.896194. Epub 2014 Mar 3.
- Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic chagas disease. Clin Infect Dis. 2010 Nov 15;51(10):e69-75. doi: 10.1086/656917. Epub 2010 Oct 8.
- Kierszenbaum F. Chagas' disease and the autoimmunity hypothesis. Clin Microbiol Rev. 1999 Apr;12(2):210-23. doi: 10.1128/CMR.12.2.210.
- Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis. 2013 Apr;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1. Epub 2013 Feb 8.
- Pinazo MJ, Thomas MC, Bua J, Perrone A, Schijman AG, Viotti RJ, Ramsey JM, Ribeiro I, Sosa-Estani S, Lopez MC, Gascon J. Biological markers for evaluating therapeutic efficacy in Chagas disease, a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):479-96. doi: 10.1586/14787210.2014.899150.
- Perez-Molina JA, Sojo-Dorado J, Norman F, Monge-Maillo B, Diaz-Menendez M, Albajar-Vinas P, Lopez-Velez R. Nifurtimox therapy for Chagas disease does not cause hypersensitivity reactions in patients with such previous adverse reactions during benznidazole treatment. Acta Trop. 2013 Aug;127(2):101-4. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.04.003. Epub 2013 Apr 11.
- Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas disease. Lancet. 2010 Apr 17;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
- Regueiro A, Garcia-Alvarez A, Sitges M, Ortiz-Perez JT, De Caralt MT, Pinazo MJ, Posada E, Heras M, Gascon J, Sanz G. Myocardial involvement in Chagas disease: insights from cardiac magnetic resonance. Int J Cardiol. 2013 Apr 30;165(1):107-12. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.089. Epub 2011 Sep 9.
- Soy D, Aldasoro E, Guerrero L, Posada E, Serret N, Mejia T, Urbina JA, Gascon J. Population pharmacokinetics of benznidazole in adult patients with Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3342-9. doi: 10.1128/AAC.05018-14. Epub 2015 Mar 30.
- Tarleton RL. Parasite persistence in the aetiology of Chagas disease. Int J Parasitol. 2001 May 1;31(5-6):550-4. doi: 10.1016/s0020-7519(01)00158-8.
- Tarleton RL, Reithinger R, Urbina JA, Kitron U, Gurtler RE. The challenges of Chagas Disease-- grim outlook or glimmer of hope. PLoS Med. 2007 Dec;4(12):e332. doi: 10.1371/journal.pmed.0040332.
- Urbina JA, Docampo R. Specific chemotherapy of Chagas disease: controversies and advances. Trends Parasitol. 2003 Nov;19(11):495-501. doi: 10.1016/j.pt.2003.09.001. No abstract available.
- Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Alvarez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas disease: fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Mar;7(2):157-63. doi: 10.1586/14787210.7.2.157.
- Viotti R, Alarcon de Noya B, Araujo-Jorge T, Grijalva MJ, Guhl F, Lopez MC, Ramsey JM, Ribeiro I, Schijman AG, Sosa-Estani S, Torrico F, Gascon J; Latin American Network for Chagas Disease, NHEPACHA. Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):635-9. doi: 10.1128/AAC.01662-13. Epub 2013 Nov 18.
- Zhang L, Tarleton RL. Parasite persistence correlates with disease severity and localization in chronic Chagas' disease. J Infect Dis. 1999 Aug;180(2):480-6. doi: 10.1086/314889.
- Schelldorfer, J., Meier, L., and Buhlmann, P. (2014). GLMMLasso: An algorithm for high-dimensional generalized linear mixed models using l1-penalization. J Comput Graph Stat 23, 460-477.
- Alonso-Vega C, Urbina JA, Sanz S, Pinazo MJ, Pinto JJ, Gonzalez VR, Rojas G, Ortiz L, Garcia W, Lozano D, Soy D, Maldonado RA, Nagarkatti R, Debrabant A, Schijman A, Thomas MC, Lopez MC, Michael K, Ribeiro I, Gascon J, Torrico F, Almeida IC. New chemotherapy regimens and biomarkers for Chagas disease: the rationale and design of the TESEO study, an open-label, randomised, prospective, phase-2 clinical trial in the Plurinational State of Bolivia. BMJ Open. 2021 Dec 31;11(12):e052897. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052897.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Vektorbårne sygdomme
- Parasitiske sygdomme
- Protozoiske infektioner
- Trypanosomiasis
- Euglenozoa infektioner
- Infektioner
- Chagas sygdom
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Anti-infektionsmidler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antiprotozoale midler
- Antiparasitære midler
- Trypanocidale midler
- Nifurtimox
- Benzonidazol
Andre undersøgelses-id-numre
- 743474
- U01AI129783 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Benznidazol
-
Laboratorio Elea Phoenix S.A.Drugs for Neglected DiseasesRekruttering
-
Drugs for Neglected DiseasesUkendt
-
Hospital de Niños R. Gutierrez de Buenos AiresThe Hospital for Sick Children; Thrasher Research Fund; Universidad Nacional... og andre samarbejdspartnereAfsluttet
-
Drugs for Neglected DiseasesMedecins Sans Frontieres, NetherlandsAfsluttet
-
Tulane University School of Public Health and Tropical...University of California, San Diego; Institute for Clinical Effectiveness...RekrutteringChagas sygdomForenede Stater, Argentina
-
Evandro Chagas Institute of Clinical ResearchIkke rekrutterer endnuKronisk Chagas sygdomBrasilien
-
Drugs for Neglected DiseasesPhinC DevelopmentAfsluttet
-
Drugs for Neglected DiseasesEisai Co., Ltd.UkendtKronisk Chagas sygdom, ubestemtBolivia
-
Eisai Inc.LedigLennox Gastaut syndromPolen
-
Drugs for Neglected DiseasesLAT ResearchAfsluttetChagas' sygdomArgentina