Nowe terapie i biomarkery infekcji Chagasem (TESEO)
Nowe schematy chemioterapii i biomarkery choroby Chagasa
Choroba Chagasa (CD) jest endemiczną chorobą odzwierzęcą o znaczącym globalnym wpływie. Obecnie zatwierdzone metody leczenia celiakii (benznidazol (BZN) i nifurtimoks (NFX)) zostały opracowane w latach 70. ze schematami i odstępami między dawkami pochodzącymi z serii pacjentów sprzed dziesięcioleci iz bardzo ograniczonymi bezpośrednimi porównaniami. Zalecenia dotyczące leczenia różnią się znacznie w zależności od kraju, a baza danych porównawczych z obecnymi schematami leczenia jest ograniczona.
Zgłaszana skuteczność obu leków u pacjentów z zakażeniem T. cruzi jest zmienna i zależy od stadium choroby, dawki leku, wieku pacjentów oraz zakażającego szczepu lub genotypu T. cruzi. Ze względu na niepowodzenie terapeutyczne co najmniej 20% po 12 miesiącach u pacjentów przewlekle i wysoki odsetek zdarzeń niepożądanych, wraz z ostatnimi danymi sugerującymi, że możemy przedawkować pacjentów, proponujemy przetestowanie nowych schematów dawkowania tych dwóch starych związków .
hipotezy:
- Obniżenie częstotliwości podawania leków BZN i NFX pozwoli na utrzymanie poziomów leków w osoczu w zakresie terapeutycznym.
- Czas trwania leczenia BZN lub NFX może być związany ze skutecznością tych leków.
- Poziomy proponowanych biomarkerów we krwi znacznie się zmniejszą lub staną się ujemne po stosunkowo krótkim czasie po leczeniu.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Choroba Chagasa (CD) jest endemiczną chorobą odzwierzęcą wywoływaną przez pierwotniaka T. cruzi. Dotyka 8-10 milionów ludzi w Ameryce Łacińskiej i jest ogólnoświatowym problemem zdrowia publicznego ze względu na przepływy migracyjne. CD ma znaczący wpływ ekonomiczny. Niedawno przeprowadzone badanie wykazało, że globalne koszty CD wynoszą 7-19 miliardów USD rocznie, co jest podobne lub nawet wyższe niż w przypadku innych ważnych chorób, takich jak infekcja rotawirusem lub rak szyjki macicy. Leczenie przewlekłej CD (CCD) było utrudnione, w przeciwieństwie do innych chorób, przez nadrzędne znaczenie przypisywane autoimmunologicznej teorii choroby, która panowała przez wiele lat. W rezultacie kilka pokoleń pracowników służby zdrowia zostało przeszkolonych w przekonaniu, że CCD nie ma leczenia. W rezultacie obecnie większość (>99%) przewlekle zakażonych osób nadal nie jest leczona określonymi lekami przeciwpasożytniczymi, a badania i rozwój nowych, bardziej skutecznych leków były pomijane przez wiele lat, aż do niedawna. Współcześnie uznaje się kluczową rolę przetrwania pasożyta w patofizjologii CD, a także potrzebę specyficznego leczenia.
Obecnie zatwierdzone specyficzne metody leczenia CD obejmują nifurtimoks (NFX) i benznidazol (BZN), a zalecane schematy dawkowania to 5 mg/kg/dzień podzielone na dwie dawki (2,5 mg/kg dwa razy na dobę) podawane przez 60 dni w przypadku BZN i 8 mg/kg/dobę Kg podzielone na trzy równe dawki dzienne (2,7 mg/kg trzy razy dziennie) podawane przez 90 dni dla NFX. Skuteczność obu leków u pacjentów z zakażeniem T. cruzi jest bardzo zmienna i zależy od stadium choroby, dawki leku, wieku pacjentów oraz infekującego szczepu lub genotypu T. cruzi. Ponadto wysoki odsetek zdarzeń niepożądanych utrudnia ich standardowe stosowanie w terenie. Z ostatnich badań wynika, że przy obecnych dawkach obu leków u ponad 70% pacjentów występują reakcje łagodne/umiarkowane, a u około 10-27% poważne, co zmusza pacjentów do przerwania leczenia i przyjmowania odpowiednich leków w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Dane na temat farmakokinetyki (PK) BZN i NFX są ograniczone i nie ma aktualnych danych na temat farmakokinetyki NFX u dorosłych z przewlekłą postacią CD. Co więcej, ze względu na brak wczesnych BMK o skuteczności terapeutycznej, rzeczywista skuteczność tych leków pozostaje nieznana. Serokonwersja przy użyciu konwencjonalnej serologii (CS) jest często długoterminowa (~10-20 lat) lub niepełna, a obniżenie miana przeciwciał swoistych dla T. cruzi często trwa wiele lat, co powoduje, że ocena odpowiedzi na leczenie jest niewrażliwa i długotrwała, oraz dlatego niepraktyczne w warunkach klinicznych. Potrzeba nowych, bezpieczniejszych i skuteczniejszych leków przeciwko T. cruzi, jak również wczesnych BMKS o skuteczności terapeutycznej, to główne wyzwania w leczeniu CD, zwłaszcza u osób dorosłych z przewlekłą chorobą.
W ramach tego projektu badacze dążą do uzyskania szczegółowej wiedzy na temat bezpieczeństwa i skuteczności nowych schematów dawkowania BZN i NFX. Proponowane nowe schematy podawania tych leków opierają się na najnowszych danych, które sugerują, że przy połowie częstotliwości dawkowania można utrzymać poziomy BZN w zakresie terapeutycznym tego leku, co mogłoby zmniejszyć występowanie działań niepożądanych przy zachowaniu skuteczności przeciwpasożytniczej. Jednocześnie badacze planują ocenić, czy skuteczność leku zostanie utrzymana, jeśli zmniejszą długość leczenia BZN lub NFX do 30 dni. Ponadto badacze planują również ocenić, czy skuteczność leczenia BZN lub NFX poprawia się poprzez wydłużenie czasu jego trwania do 90 dni oraz ocenić nowe potencjalne BMK odpowiedzi na określone leczenie i ewentualne wyleczenie parazytologiczne u pacjentów z CCD. Informacje uzyskane w tym badaniu pozwolą również na lepiej zaprojektowane badania kliniczne z kombinacjami leków, w których NFX i BZN będą odgrywać główną rolę.
Wyniki zostaną rozpowszechnione poprzez publikacje w recenzowanych czasopismach, konferencjach i raportach dla NIH, FDA i uczestniczących instytucji. Badacze tego badania są świadomi i zgodzili się przestrzegać zasad udostępniania zasobów badawczych opisanych przez NIH w „Zasadach i wytycznych dla odbiorców grantów badawczych NIH i kontraktów dotyczących uzyskiwania i rozpowszechniania programów badań biomedycznych”. W związku z tym zasoby opracowane w ramach tego badania będą dostępne dla społeczności naukowej, gdy tylko własność intelektualna tych zasobów i/lub narzędzi badawczych zostanie chroniona lub ujawniona w publikacjach. W przypadku, gdy badacze TESEO zwrócą się o określone narzędzie badawcze i będzie ono dostępne, zostanie ono udostępnione członkom społeczności naukowej. Udostępnianie danych nie ma zastosowania, ponieważ żadne zbiory danych nie zostały jeszcze wygenerowane i/lub przeanalizowane na potrzeby tego badania. Jednak gdy tylko zbiory danych wynikające z tego badania będą dostępne, zostaną one rozpowszechnione poprzez publikacje w recenzowanych czasopismach, konferencjach krajowych i międzynarodowych oraz raporty dla NIH, FDA i uczestniczących instytucji.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Sucre, Boliwia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Cercado
-
Cochabamba, Cercado, Boliwia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
Tarija, Cercado, Boliwia
- Platform for the Comprehensive Care of Patients with Chagas Disease
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Dorośli, 18-50 lat.
- Waga: 88-198 funtów (40-90 kg).
- Osoby zdiagnozowane jako zakażone T. cruzi na podstawie konwencjonalnej serologii (dwa pozytywne testy z różnymi antygenami) z co najmniej jednym dodatnim wynikiem jakościowego testu RT-PCR na trzy podczas badania przesiewowego.
- Pacjent sklasyfikowany jako w postaci nieokreślonej (bez objawów klinicznych) lub wczesnej postaci sercowej (Kushnir 1) przewlekłej choroby Chagasa.
- Podpisany formularz świadomej zgody (ICF).
Kryteria wyłączenia:
- Objawy kliniczne kardiomiopatii rozstrzeniowej (duszności, obrzęki nóg, omdlenia, trzeszczenia w płucach). Pacjenci z zapisem EKG wykazującym następujące cechy: tachykardia zatokowa lub migotanie przedsionków, arytmie komorowe, powiększenie lewego przedsionka, blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB) z towarzyszącym odchyleniem osi w prawo (RAD) i/lub pacjenci z Obliczeniem skorygowanego odstępu QT metodą Fridericia (QTcF) > 450ms, wzór do obliczania odstępu QT na elektrokardiogramie (EKG).
- Historia leczenia choroby Chagasa BZN lub NFX lub jakimkolwiek lekiem triazolowym w ciągu ostatnich pięciu lat.
Kliniczne objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe przewodu pokarmowego postaci choroby Chagasa, która charakteryzuje się obecnością dwóch lub więcej z następujących kryteriów*:
- Nadmierny wysiłek w co najmniej 25% wypróżnień
- Twarde stolce w co najmniej 25% stolców (typ 1-2 Bristolu)
- Uczucie niepełnego wypróżnienia przy co najmniej 25% wypróżnień
- Uczucie niedrożności lub blokady odbytu w co najmniej 25% wypróżnień
- Ręczne manewry ułatwiające wypróżnianie w co najmniej 25% wypróżnień
Mniej niż 3 pełne spontaniczne stolce na tydzień
- Kryteria muszą być spełnione przez co najmniej ostatnie trzy miesiące, a objawy muszą występować od co najmniej sześciu miesięcy przed postawieniem diagnozy.
- Nadwrażliwość na substancje czynne (BZN lub NFX) lub na substancję pomocniczą.
- Wcześniejsza diagnoza porfirii.
- Wszelkie inne ostre lub przewlekłe schorzenia, które w opinii PI mogą zakłócać ocenę skuteczności i/lub bezpieczeństwa badanego leku.
- Formalne przeciwwskazanie do BZN lub NFX.
- Jakiekolwiek jednoczesne lub przewidywane stosowanie leków, które są przeciwwskazane przy stosowaniu BZN lub NFX.
- Osoby, o których obecnie wiadomo, że nadużywają alkoholu i/lub narkotyków. Ponadto, jeśli w trakcie badania zespół dowie się, że uczestnik używa narkotyków/alkoholu, uczestnik ten zostanie wykluczony z leczenia, ale będzie kontynuował wizyty kontrolne. W podręczniku opisano, w jaki sposób na potrzeby tego badania będą mierzone nadużycia i uzależnienia.
- Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym będą musiały wykonać test ciążowy przed włączeniem do badania iw trakcie leczenia.
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego, nie mogą karmić piersią i konsekwentnie stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i/lub konsekwentnie stosować ją z partnerem podczas całej fazy leczenia w ramach badania.
- Transaminazy (aminotransferaza alaninowa-ALT i aminotransferaza asparaginianowa-AST). AspAT musi mieścić się w normalnym zakresie, w dopuszczalnym marginesie 25% powyżej górnej granicy normy dla obu, zgodnie z ulotką zestawu biochemicznego używanego w tym badaniu.
- Kreatynina musi mieścić się w dopuszczalnym zakresie, w dopuszczalnym marginesie 10% powyżej górnej granicy normy, zgodnie z ulotką używanego zestawu biochemicznego. Normalne zakresy transaminaz (ALT i AST) i kreatyniny są określone przez wstawki komercyjnych zestawów biochemicznych wybranych do zastosowania w niniejszym badaniu. Wszystkie ośrodki leczenia (Chagas Platforms w Cochabamba, Sucre i Tarija) będą używać tych samych zestawów biochemicznych. Uczestniczące laboratoria kliniczne na platformach (w Cochabamba, Sucre i Tarija) będą stosować wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE, wersja 5.0; ttps://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7. pdf).
- Bilirubina całkowita musi mieścić się w normie, w dopuszczalnym marginesie 15% powyżej górnej granicy normy dla obu płci, zgodnie z wkładką zestawu biochemicznego używanego w tym badaniu.
- W przypadku innych standardowych kryteriów wykluczenia szczegółowe wyjaśnienie każdego kryterium znajduje się w Podręczniku Operacji i Procedur (MOP).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: BZN-60
150 mg dwa razy dziennie przez 60 dni.
|
Tabletki 50 mg i 100 mg przyjmowane doustnie
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: BZN-30
150 mg raz dziennie przez 30 dni.
|
Tabletki 50 mg i 100 mg przyjmowane doustnie
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: BZN-90
150 mg raz dziennie przez 90 dni.
|
Tabletki 50 mg i 100 mg przyjmowane doustnie
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: NFX-60
240 mg dwa razy dziennie przez 60 dni.
|
Tabletka 120 mg przyjmowana doustnie
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: NFX-30
240 mg dwa razy dziennie przez 30 dni.
|
Tabletka 120 mg przyjmowana doustnie
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: NFX-90
240 mg raz dziennie przez 90 dni.
|
Tabletka 120 mg przyjmowana doustnie
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Trwały klirens parazytologiczny metodą qPCR na koniec obserwacji (36 miesięcy)
Ramy czasowe: do 36 miesięcy
|
Pierwszorzędowym punktem końcowym lub miarą skuteczności jest zmienna binarna „wyleczony” (sukces), „niewyleczony” (niepowodzenie) w oparciu o łącznie osiem punktów czasowych qPCR od zakończenia leczenia (EOT) do 36 miesięcy obserwacji . Każdy z punktów czasowych obejmuje w sumie trzy kolejne badania qPCR na próbkach krwi pobranych podczas jednej wizyty. Dlatego, aby pacjenta można było uznać za „wyleczonego”, należy udokumentować łącznie 24 negatywne wyniki qPCR. Próbki krwi do pobrania w EOT (30, 60 lub 90 dni) oraz w 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 miesiącu obserwacji (z okresem okna +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy). |
do 36 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiany w czasie obciążenia pasożytami krwi metodą qPCR
Ramy czasowe: Dni 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz miesiące 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
Oceń zmiany w czasie obciążenia pasożytami krwi, mierzone metodą qPCR. Jednostką dla qPCR jest ekwiwalent pasożyta/mililitr krwi (Par. równ./ml). Granica wykrywalności (LOD) i granica oznaczalności (LOQ) dla testu qPCR wynosi 0,69 i 1,5 Par. Odpowiednio równ./ml krwi. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera zostaną sporządzone w celu zobrazowania czasu do ponownego pojawienia się obciążenia pasożytami we krwi u pacjentów, u których usunięto obciążenie pasożytami we krwi w EOT (jako taki jest to czas do nawrotu u pacjentów, którzy odnieśli sukces) we wszystkich grupach terapeutycznych . Do analizy danych dotyczących czasu zdarzenia zostanie wykorzystany model przeżycia w czasie dyskretnym. Zmiana obciążenia pasożytami w czasie, oceniana w dniach 14-17, 59-62 i EOT (30, 60 lub 90 dni), zgodnie z grupą leczoną oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 obserwacji (z okresem okna +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy), jak zmierzono za pomocą qPCR. |
Dni 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz miesiące 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
|
Zmiany w czasie w konwencjonalnej serologii przy użyciu mieszaniny antygenów pasożytów
Ramy czasowe: Dzień -28; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz miesiące 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 (z okresem okienka +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy) podczas obserwacji.
|
Ocenić zmiany mian serologicznych w czasie i częstość występowania negatywnej serokonwersji za pomocą konwencjonalnej serologii. Do przeprowadzenia tej analizy zostanie wykorzystany komercyjny zestaw do serologii choroby Chagasa wykorzystujący mieszaninę antygenów pasożyta (lizat). Próbki surowicy ze wszystkich punktów czasowych w badaniu dla każdego pacjenta zostaną przeanalizowane na tej samej płytce ELISA, aby uniknąć błędu systematycznego spowodowanego różnicami między testami. Uogólnione liniowe modele efektów mieszanych zostaną wykorzystane do oceny konwencjonalnej odpowiedzi serologicznej w czasie. Zmienną zależną w obu modelach będzie binarny parametr konwencjonalnej serologii. Ramię leczenia zostanie włączone do modelu jako efekt stały. Istotność współzmiennej leczenia zostanie przetestowana na dwustronnym poziomie istotności 0,05 za pomocą testu ilorazu wiarygodności. |
Dzień -28; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz miesiące 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 (z okresem okienka +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy) podczas obserwacji.
|
|
Zmiany w czasie w konwencjonalnej serologii przy użyciu rekombinowanych antygenów pasożytów
Ramy czasowe: Dzień -28; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz miesiące 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 (z okresem okienka +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy) podczas obserwacji.
|
Ocenić zmiany mian serologicznych w czasie i częstość występowania negatywnej serokonwersji za pomocą konwencjonalnej serologii. Do przeprowadzenia tej analizy zostanie użyty komercyjny zestaw do serologii choroby Chagasa wykorzystujący rekombinowane antygeny pasożytów. Próbki surowicy ze wszystkich punktów czasowych w badaniu dla każdego pacjenta zostaną przeanalizowane na tej samej płytce ELISA, aby uniknąć błędu systematycznego spowodowanego różnicami między testami. Uogólnione liniowe modele efektów mieszanych zostaną wykorzystane do oceny konwencjonalnej odpowiedzi serologicznej w czasie. Zmienną zależną w obu modelach będzie binarny parametr konwencjonalnej serologii. Ramię leczenia zostanie włączone do modelu jako efekt stały. Istotność współzmiennej leczenia zostanie przetestowana na dwustronnym poziomie istotności 0,05 za pomocą testu ilorazu wiarygodności. |
Dzień -28; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz miesiące 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 (z okresem okienka +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy) podczas obserwacji.
|
|
Zmiany w czasie w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym „przeciwciała lityczne anty-α-Gal”
Ramy czasowe: Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
Ocenić zmiany w czasie w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym (BMK) „Lytic Anti-α-Gal Antibodies” i występowanie dla niego ujemnej serokonwersji, jak zmierzono za pomocą chemiluminescencyjnego (CL)-ELISA przy użyciu mucyn T. cruzi tGPI jako antygenów. Jednostką CL-ELISA jest miano (T). T jest stosunkiem względnych jednostek luminescencji (RLU) badanej surowicy do wartości odcięcia (CV). CV oblicza się przez zdefiniowanie górnej granicy predykcji (jako odchylenie standardowe, SD), pomnożonej przez współczynnik zgodnie z liczbą kontroli negatywnych (NC) i przedziałem ufności 99,5%. Dla każdej płytki testowej, w której znajduje się sześć NC, CV definiuje się jako średnią NC plus 4,355 razy SD. Próbka surowicy jest pozytywna, gdy T = lub >1000; ujemny, gdy T = lub < 0,900; i niejednoznaczne, gdy T > 0,900, <1,000. Uogólnione liniowe modele efektów mieszanych (GLMM) określą, w jaki sposób ten BMK wpływa na binarne wyniki usuwania pasożytów. Zmienna BMK zostanie uwzględniona w modelu z powtarzanymi pomiarami. |
Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
|
Zmiany w czasie w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym „przeciwciała anty-KMP11”
Ramy czasowe: Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
To BMK mierzy się za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), którego jednostką jest gęstość optyczna (OD) przy 492 nm. Punkt odcięcia: Wynik ujemny zostanie uznany, gdy wartości OD = lub 0,300, przy rozcieńczeniu surowicy 1/200; wyniki nieokreślone będą wartościami OD zawartymi między 0,200 a 0,300. Skuteczność terapeutyczna będzie oznaczać ciągły i znaczny spadek reaktywności po leczeniu. Znaczący spadek musi wynosić co najmniej 40% w porównaniu z reaktywnością w T0 (przed traktowaniem). Niewielki wzrost (= lub Uogólnione liniowe modele efektów mieszanych (GLMM) określą, w jaki sposób ten BMK wpływa na binarne wyniki usuwania pasożytów. Zmienna BMK zostanie uwzględniona w modelu z powtarzanymi pomiarami. |
Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
|
Zmiany w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym „Przeciwciała anty-HSP70”
Ramy czasowe: Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
To BMK mierzy się za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), którego jednostką jest gęstość optyczna (OD) przy 492 nm. Punkt odcięcia: wynik ujemny zostanie uznany, gdy wartości OD = lub 0,450, przy rozcieńczeniu surowicy 1/200; nieokreślonymi wynikami będą wartości OD w zakresie od 0,300 do 0,450. Skuteczność terapeutyczna będzie oznaczać ciągły i znaczny spadek reaktywności po leczeniu. Znaczący spadek musi wynosić co najmniej 30% w porównaniu z reaktywnością w T0 (przed traktowaniem). Dopuszczalny będzie niewielki wzrost (= lub < 20%) reaktywności wobec BMK wkrótce po leczeniu w stosunku do OD w T0. |
Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
|
Zmiany w czasie w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym „Przeciwciała anty-PFR2”
Ramy czasowe: Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
To BMK mierzy się za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), którego jednostką jest gęstość optyczna (OD) przy 492 nm. Punkt odcięcia: wynik ujemny zostanie uznany, gdy wartości OD = lub 0,350, przy rozcieńczeniu surowicy 1/400; nieokreślonymi wynikami będą wartości OD w zakresie od 0,250 do 0,350. Skuteczność terapeutyczna będzie oznaczać ciągły i znaczny spadek reaktywności po leczeniu. Znaczący spadek musi wynosić co najmniej 40% w porównaniu z reaktywnością w T0 (przed traktowaniem). Niewielki wzrost (= lub Uogólnione liniowe modele efektów mieszanych (GLMM) określą, w jaki sposób ten BMK wpływa na binarne wyniki usuwania pasożytów. Zmienna BMK zostanie uwzględniona w modelu z powtarzanymi pomiarami. |
Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
|
Zmiany w czasie w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym „Przeciwciała przeciw peptydowi 3973”
Ramy czasowe: Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
To BMK mierzy się za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA), którego jednostką jest gęstość optyczna (OD) przy 492 nm. Punkt odcięcia: wynik ujemny zostanie uznany, gdy wartości OD = lub 0,350, przy rozcieńczeniu surowicy 1/400; nieokreślonymi wynikami będą wartości OD w zakresie od 0,250 do 0,350. Skuteczność terapeutyczna będzie oznaczać ciągły i znaczny spadek reaktywności po leczeniu. Znaczący spadek musi wynosić co najmniej 40% w porównaniu z reaktywnością w T0 (przed traktowaniem). Niewielki wzrost (= lub Uogólnione liniowe modele efektów mieszanych (GLMM) określą, w jaki sposób ten BMK wpływa na binarne wyniki usuwania pasożytów. Zmienna BMK zostanie uwzględniona w modelu z powtarzanymi pomiarami. |
Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-600 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
|
Zmiany w czasie w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym „wydalane/wydzielane antygeny trypomastigota (TESA)”
Ramy czasowe: Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
Ocenić zmiany w czasie w niekonwencjonalnym biomarkerze serologicznym (BMK) „Trypomastigote Excreted/Secret Antigens (TESA)” i częstość występowania ujemnej serokonwersji dla niego, mierzonej testem aptamerowym. Jednostką testu aptamerowego jest względna jednostka fluorescencji (RFU). Stosunek sygnału do odcięcia (S/CO) oblicza się dla każdej próbki klinicznej, dzieląc wartość RFU badanej próbki przez wartość odcięcia (CO). CO to najwyższa wartość RFU uzyskana z endemicznych próbek kontrolnych zawartych w każdej serii. S/CO kontroli pozytywnej zawartej w tej samej serii musi spełniać wcześniej ustalone kryteria akceptacji, aby była ważna. Próbka z S/CO > 1,0 jest interpretowana jako dodatnia na obecność BMK (=zakażona). Próbka z S/CO < 1 jest interpretowana jako ujemna (= niezakażona). Uogólnione liniowe modele efektów mieszanych (GLMM) określą, w jaki sposób ten BMK wpływa na binarne wyniki usuwania pasożytów. Zmienna BMK zostanie uwzględniona w modelu z powtarzanymi pomiarami. |
Dni 0, 14-17, 59-62; EOT-30, EOT-60 i EOT-90; oraz w miesiącach 4, 6, 12, 18, 24, 30 i 36 podczas obserwacji (z okresem okna wynoszącym +/- 7 dni od 4 do 12 miesięcy i +/- 14 dni od 18 do 36 miesięcy).
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Igor C Almeida, D.Sc., The University of Texas at El Paso (UTEP)
- Główny śledczy: Faustino Torrico, M.D., Ph.D, Fundación Ciencia y Estudios Aplicados para el Desarrollo en Salud y Medio Ambiente (CEADES)
- Główny śledczy: Joaquim Gascon, M.D., Ph.D, Barcelona Institute for Global Health
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, Rassi A Jr, Marin-Neto JA, Dantas RO, Maguire JH, Acquatella H, Morillo C, Kirchhoff LV, Gilman RH, Reyes PA, Salvatella R, Moore AC. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA. 2007 Nov 14;298(18):2171-81. doi: 10.1001/jama.298.18.2171.
- Bustamante JM, Tarleton RL. Potential new clinical therapies for Chagas disease. Expert Rev Clin Pharmacol. 2014 May;7(3):317-25. doi: 10.1586/17512433.2014.909282. Epub 2014 Apr 9.
- Carod-Artal FJ, Gascon J. Chagas disease and stroke. Lancet Neurol. 2010 May;9(5):533-42. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70042-9.
- Gascon J, Vilasanjuan R, Lucas A. The need for global collaboration to tackle hidden public health crisis of Chagas disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):393-5. doi: 10.1586/14787210.2014.896194. Epub 2014 Mar 3.
- Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic chagas disease. Clin Infect Dis. 2010 Nov 15;51(10):e69-75. doi: 10.1086/656917. Epub 2010 Oct 8.
- Kierszenbaum F. Chagas' disease and the autoimmunity hypothesis. Clin Microbiol Rev. 1999 Apr;12(2):210-23. doi: 10.1128/CMR.12.2.210.
- Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis. 2013 Apr;13(4):342-8. doi: 10.1016/S1473-3099(13)70002-1. Epub 2013 Feb 8.
- Pinazo MJ, Thomas MC, Bua J, Perrone A, Schijman AG, Viotti RJ, Ramsey JM, Ribeiro I, Sosa-Estani S, Lopez MC, Gascon J. Biological markers for evaluating therapeutic efficacy in Chagas disease, a systematic review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Apr;12(4):479-96. doi: 10.1586/14787210.2014.899150.
- Perez-Molina JA, Sojo-Dorado J, Norman F, Monge-Maillo B, Diaz-Menendez M, Albajar-Vinas P, Lopez-Velez R. Nifurtimox therapy for Chagas disease does not cause hypersensitivity reactions in patients with such previous adverse reactions during benznidazole treatment. Acta Trop. 2013 Aug;127(2):101-4. doi: 10.1016/j.actatropica.2013.04.003. Epub 2013 Apr 11.
- Rassi A Jr, Rassi A, Marin-Neto JA. Chagas disease. Lancet. 2010 Apr 17;375(9723):1388-402. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60061-X.
- Regueiro A, Garcia-Alvarez A, Sitges M, Ortiz-Perez JT, De Caralt MT, Pinazo MJ, Posada E, Heras M, Gascon J, Sanz G. Myocardial involvement in Chagas disease: insights from cardiac magnetic resonance. Int J Cardiol. 2013 Apr 30;165(1):107-12. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.07.089. Epub 2011 Sep 9.
- Soy D, Aldasoro E, Guerrero L, Posada E, Serret N, Mejia T, Urbina JA, Gascon J. Population pharmacokinetics of benznidazole in adult patients with Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(6):3342-9. doi: 10.1128/AAC.05018-14. Epub 2015 Mar 30.
- Tarleton RL. Parasite persistence in the aetiology of Chagas disease. Int J Parasitol. 2001 May 1;31(5-6):550-4. doi: 10.1016/s0020-7519(01)00158-8.
- Tarleton RL, Reithinger R, Urbina JA, Kitron U, Gurtler RE. The challenges of Chagas Disease-- grim outlook or glimmer of hope. PLoS Med. 2007 Dec;4(12):e332. doi: 10.1371/journal.pmed.0040332.
- Urbina JA, Docampo R. Specific chemotherapy of Chagas disease: controversies and advances. Trends Parasitol. 2003 Nov;19(11):495-501. doi: 10.1016/j.pt.2003.09.001. No abstract available.
- Viotti R, Vigliano C, Lococo B, Alvarez MG, Petti M, Bertocchi G, Armenti A. Side effects of benznidazole as treatment in chronic Chagas disease: fears and realities. Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Mar;7(2):157-63. doi: 10.1586/14787210.7.2.157.
- Viotti R, Alarcon de Noya B, Araujo-Jorge T, Grijalva MJ, Guhl F, Lopez MC, Ramsey JM, Ribeiro I, Schijman AG, Sosa-Estani S, Torrico F, Gascon J; Latin American Network for Chagas Disease, NHEPACHA. Towards a paradigm shift in the treatment of chronic Chagas disease. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):635-9. doi: 10.1128/AAC.01662-13. Epub 2013 Nov 18.
- Zhang L, Tarleton RL. Parasite persistence correlates with disease severity and localization in chronic Chagas' disease. J Infect Dis. 1999 Aug;180(2):480-6. doi: 10.1086/314889.
- Schelldorfer, J., Meier, L., and Buhlmann, P. (2014). GLMMLasso: An algorithm for high-dimensional generalized linear mixed models using l1-penalization. J Comput Graph Stat 23, 460-477.
- Alonso-Vega C, Urbina JA, Sanz S, Pinazo MJ, Pinto JJ, Gonzalez VR, Rojas G, Ortiz L, Garcia W, Lozano D, Soy D, Maldonado RA, Nagarkatti R, Debrabant A, Schijman A, Thomas MC, Lopez MC, Michael K, Ribeiro I, Gascon J, Torrico F, Almeida IC. New chemotherapy regimens and biomarkers for Chagas disease: the rationale and design of the TESEO study, an open-label, randomised, prospective, phase-2 clinical trial in the Plurinational State of Bolivia. BMJ Open. 2021 Dec 31;11(12):e052897. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052897.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby przenoszone przez wektory
- Choroby pasożytnicze
- Infekcje pierwotniakowe
- Trypanosomoza
- Infekcje Euglenozoa
- Infekcje
- Choroba Chagasa
- Fizjologiczne skutki leków
- Środki przeciwinfekcyjne
- Środki immunosupresyjne
- Czynniki immunologiczne
- Środki przeciwpierwotniacze
- Środki przeciwpasożytnicze
- Środki trypanobójcze
- Nifurtymoks
- Benzonidazol
Inne numery identyfikacyjne badania
- 743474
- U01AI129783 (Grant/umowa NIH USA)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .