"Forstå det elektrofysiologiske substratet som ligger til grunn for vedvarende atrieflimmer, studie II (USURP AF-studie II)" (USURPAF)

Det er anslagsvis 1,4 millioner mennesker i Storbritannia med atrieflimmer (AF), som utgjør 2,4 % av den voksne befolkningen.1 Det er godt etablert at AF er en viktig årsak til iskemisk hjerneslag og systemisk emboli.2 I tillegg har slag som følge av AF den høyeste sykelighet og dødelighet av alle andre slag. AF er også assosiert med økt sykelighet i forhold til hjertesvikt.3,4,5 UK 2016/7 Sentinal Stroke National Audit Program (SSNAP) rapporterte at hos 7 483 pasienter med kjent AF som ikke ble antikoagulert før slaget, var det en dødelighet på 26 % og 45 % ble utskrevet med moderat-alvorlig funksjonshemming.6 AF, derfor , er ikke bare assosiert med økt dødelighet og sykelighet, men også betydelige helsekostnader.

Grovt sett er AF karakterisert ved en rask uregelmessig depolarisering av atriemyokardiet som manifesterer seg klinisk som en uregelmessig puls som kan være rask. Dette diagnostiseres først ved klinisk mistanke ved palpasjon av pulsen og deretter definitivt ved et EKG som vil vise uregelmessige intervaller mellom QRS-komplekset og fravær av en P-bølge. Klinisk kan pasienter være asymptomatiske, men typiske assosierte symptomer inkluderer hjertebank, (anstrengende) dyspné, synkope/presynkope og brystsmerter. Pasienten kan oppleve en variasjon av disse symptomene.

Klassifiseringen av AF er avhengig av flere faktorer: presentasjon, varighet og spontan avslutning. Det er 5 definerte mønstre av AF: Første diagnostiserte AF er den som ikke tidligere har blitt diagnostisert uavhengig av varighet og alvorlighetsgrad av AF-relaterte symptomer. Paroksysmal AF som selv terminerer, vanligvis innen 48 timer. Dette inkluderer AF-episoder som kardioverteres innen 7 dager. Vedvarende AF, som varer lenger enn 7 dager. Langvarig vedvarende AF, kontinuerlig AF som varer >1 år når det er besluttet å ta i bruk en rytmekontrollstrategi. Permanent AF innebærer at AF har blitt akseptert av både pasienten og legen, derfor vil det ikke være noen ytterligere forfølgelse av rytmekontrollintervensjon. [2016 ESC retningslinjer for behandling av atrieflimmer].

Styringen av AF er todelt. Der det er klinisk indisert bør pasienten antikoaguleres. I løpet av de siste syv årene har fire ikke-VKA OACs (NOACs)-dabigatran, en direkte trombinhemmer og rivaroxaban, apixaban og Edoxaban, faktor Xa-hemmere- blitt testet mot warfarin i store randomiserte kontrollerte studier.7-10 Disse NOAC-ene har vist seg å være minst like effektive som warfarin i slagforebygging, med en overlegen sikkerhetsprofil, som konsekvent reduserer intrakraniell blødning.11 Andre praktiske fordeler med NOAC-ene inkluderer svært få legemiddelinteraksjoner og en forutsigbar start og offset som eliminerer kravet om regelmessig antikoagulasjonsovervåking. Dette har ført til at NICE AF-retningslinjen fra 2014 gir en lik førstelinjeanbefaling for NOAC sammen med warfarin for slagforebygging.12 NICE anbefaler også at alternativene for antikoagulasjon bør diskuteres med pasienten og valget bør være basert på deres kliniske egenskaper og preferanser. Det andre behandlingsalternativet er å følge enten en rytme- eller hastighetskontrollstrategi. Ratekontroll oppnås via medikamentell behandling. Når man sikter mot rytmekontroll, er alternativet 1) antiarytmiske legemidler (AADs) eller 2) Invasiv kateterablasjon.

For tiden har nåværende AADs begrenset effekt for å opprettholde sinusrytme hos pasienter med AF. I tillegg kan bivirkningsprofiler forhindre langtidsbruk hos noen pasienter, selv der de opprettholder sinusrytmen.13 Det vanligste stoffet som brukes for å opprettholde sinusrytmen er Amiodarone som har en betydelig bivirkningsprofil. Spesielt er det en risiko forbundet med langvarig bruk av skjoldbruskdysfunksjon (hyper- eller hypotyreose), levercirrhose og lungefibrose.

Pasienter som har utålelig symptomatisk AF som ikke responderer på medisinsk behandling kan tilbys invasiv behandling i form av ablasjon. De to metodene for ablasjon er kryoablasjon og radiofrekvensablasjon. Prosedyren utføres under sedasjon eller generell anestesi. Katetre innføres via skjeder plassert i lårvenen og ledes opp til høyre atrium. Katetre plasseres vanligvis på nivå med His og CS. Pasienten får heparin og en transeptal punktering utføres for å få tilgang til venstre atrium. Lungevenene er lokalisert og radiofrekvensenergi eller kryoballongen påføres spesifikke områder av venstre atriemyokard og rundt lungevenene. Pasientens hjerterytme overvåkes via kroppsoverflate-EKG og intrakardiale elektrogrammer (EGM). Piccini et al publiserte en metaanalyse i 2009 som viste at PVI økte friheten fra AF etter 1 år, sammenlignet med en ikke-ablasjonsbehandlingsstrategi hos de pasientene med paroksysmal AF.14 Utfall i persAF er mindre oppmuntrende. Pasienter kan kreve flere prosedyrer for å få ekte symptomkontroll. Kateterablasjon er ikke uten risiko. Disse inkluderer hjerneslag, hjertetamponader, diafragmatisk lammelse sekundært til skade på phrenic nerve og esophageal perforering. Riktig pasientvalg er derfor utrolig viktig.

Vedvarende AF opprettholder ytterligere AF. Enkelt sagt skjer dette fordi med vedvarende AF atriene blir fibrosert og derfor viser arr. Over tid blir atriene elektrisk og strukturelt ombygd, noe som forårsaker ytterligere forevigelse av arytmien.

En artikkel av Haïssaguerre et al. i 1998 viste at når atriene og lungevenene ble kartlagt med intrakardiale katetre, var isolert ektopisk aktivitet en trigger for en pAF-episode. Avhandlingsstedet gjennomgikk deretter RF-ablasjon. Lungevenene ble funnet å være de dominerende stedene for tidligst aktivering, og RF-ablasjon på disse stedene forhindret ytterligere pAF.15 Isolering av lungevener er nå hjørnesteinen i behandlingen for pasienter med symptomatisk medikamentrefraktær pAF.

En bedre forståelse av mekanismene til persAF er fortsatt nødvendig for å forbedre kateterablasjonsresultatene. I løpet av det siste tiåret har forskjellige ablasjonstilnærminger blitt foreslått, inkludert i) en anatomisk, med ablasjonslinjer som etterligner Cox Maze-prosedyren, og ii) elektriske strategier som tar sikte på å identifisere kritiske atriesteder med elektriske signaturer som inneholder områder med relevant ombygging som antas å være. opprettholde eller drive den kaotiske fibrillatoriske rytmen, hvorved deres ablasjon ville avslutte AF og forhindre induksjon. Tidlige resultater virket lovende ablasjon på steder der opptakene indikerte komplekse fraksjonerte atrieelektrogrammer (CFAE) og også med en signalbehandlingstilnærming for å identifisere fokal- og/eller rotoraktivitet (FIRM-kartlegging), men disse resultatene viste seg å være vanskelige å replikere og en mer nylig randomisert studie (STAR-AF II) viste at generisk lineær og CFAE-ablasjon ikke forbedret ablasjonsresultatet utover pulmonal veneisolasjon (PVI) alene.16

Også heterogenitet i pasientkarakteristikker vil forklare de variable resultatene og presisjonsmedisinske tilnærminger som er nødvendige for å utforme pasientspesifikke terapeutiske strategier. Det er behov for bedre måter å identifisere relevant atriesubstrat på og for å demonstrere at målretting mot disse stedene forbedrer ablasjonsresultatet.

Studer hypotese

Det er spesifikke steder i atriene (spesifikt venstre atrium) som viser elektriske egenskaper som fungerer som drivere i vedvarende atrieflimmer. Disse stedene kan analyseres ved hjelp av ikke-kontakt kartleggingsteknikker som vil mer nøyaktig veilede kateterablasjon.

Forslag

Målet med USURP-II AF er å utvide arbeidet som utføres i USURP-I og det er å kunne bestemme førerkarakteristikker og mekanismer for vedvarende atrieflimmer. Etterforskerne trenger fortsatt å bedre forstå de elektrofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for vedvarende AF, slik at etterforskerne kan ha en veiledet tilnærming til ablasjon ved vedvarende AF. Begrensninger for USURP-I inkluderte for kortere dataanalysetider (bare 30 sekunder fra 5 minutter med eksporterte data) utelukkende på grunn av mangel på databehandlingskraft. I tillegg ble kun tyngdepunkt av DF-skyer analysert og ingen sammenligning av rotoradferd ble gjort. Sistnevnte analyse er nå mulig. I den opprinnelige studien var både forlengelse av sykluslengden og avslutning av arytmien endepunkter for å bestemme vellykket versus mislykket ablasjon. Analyse av både DF- og rotoradferd på vellykkede vs. mislykkede steder i lengre opptak vil tillate forfining av egenskapene og kriteriene for ablasjon som etterforskerne planlegger å bruke prospektivt i denne nye studien.

Det skal bemerkes at dette ikke er en klinisk studie og at jeg studerer de forskjellige mekanismene til PersAF etter å ha brukt ablasjonsstrategien nedenfor, snarere enn utfall. Pasientene som rekrutteres vil være på en standard behandlingsvei og vil ikke bli rekruttert kun for studiens formål. Det følgende er en bred oversikt over hvordan jeg har tenkt å gjennomføre det kliniske aspektet av studien.