'Het elektrofysiologische substraat begrijpen dat ten grondslag ligt aan Persistent Atrial Fibrillation Study II (USURP AF- Study II)' (USURPAF)

Er zijn naar schatting 1,4 miljoen mensen in het VK met boezemfibrilleren (AF), wat neerkomt op 2,4% van de volwassen bevolking.1 Het staat vast dat AF een belangrijke oorzakelijke factor is voor ischemische beroerte en systemische embolie.2 Bovendien hebben beroertes als gevolg van AF de hoogste morbiditeit en mortaliteit van elke andere vorm van beroerte. AF wordt ook in verband gebracht met verhoogde morbiditeit in relatie tot hartfalen.3,4,5 Het UK 2016/7 Sentinal Stroke National Audit Program (SSNAP) rapporteerde dat bij 7.483 patiënten met bekend AF die niet waren ontstold vóór hun beroerte, er 26% mortaliteit was en 45% werd ontslagen met matige tot ernstige invaliditeit.6 AF, daarom , wordt niet alleen in verband gebracht met verhoogde mortaliteit en morbiditeit, maar ook met aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg.

In grote lijnen wordt AF gekenmerkt door een snelle grillige depolarisatie van het atriale myocardium, wat zich klinisch manifesteert als een onregelmatige polsslag die snel kan zijn. Dit wordt in eerste instantie gediagnosticeerd op klinische verdenking door palpatie van de pols en vervolgens definitief door een ECG dat onregelmatige intervallen zal laten zien tussen het QRS-complex en de afwezigheid van een P-golf. Klinisch kunnen patiënten asymptomatisch zijn, maar typische geassocieerde symptomen zijn hartkloppingen, (exertionele) dyspneu, syncope/presyncope en pijn op de borst. De patiënt kan een variatie van deze symptomen ervaren.

De classificatie van AF is afhankelijk van verschillende factoren: presentatie, duur en spontane beëindiging. Er zijn 5 gedefinieerde AF-patronen: De eerste gediagnosticeerde AF is die welke nog niet eerder is gediagnosticeerd, ongeacht de duur en ernst van AF-gerelateerde symptomen. Paroxysmale AF die vanzelf overgaat, meestal binnen 48 uur. Dit omvat AF-episodes die binnen 7 dagen worden gecardioversieerd. Aanhoudende AF, die langer dan 7 dagen aanhoudt. Langdurige aanhoudende AF, continue AF die langer dan 1 jaar aanhoudt wanneer wordt besloten een ritmecontrolestrategie toe te passen. Permanente AF houdt in dat AF is geaccepteerd door zowel de patiënt als de arts, en dat er daarom geen verdere interventie voor ritmecontrole nodig is. [2016 ESC-richtlijnen voor de behandeling van atriumfibrilleren].

Het beheer van AF is tweeledig. Waar klinisch geïndiceerd, moet de patiënt worden ontstold. In de afgelopen zeven jaar zijn vier niet-VKA OAC's (NOAC's) - dabigatran, een directe trombineremmer en rivaroxaban, apixaban en Edoxaban, factor Xa-remmers - getest tegen warfarine in grote gerandomiseerde gecontroleerde studies.7-10 Van deze NOAC's is aangetoond dat ze minstens even effectief zijn als warfarine bij de preventie van beroertes, met een superieur veiligheidsprofiel, waardoor intracraniale bloedingen consequent worden verminderd.11 Andere praktische voordelen van de NOAC's zijn onder meer zeer weinig interacties tussen geneesmiddelen en een voorspelbaar begin en einde, waardoor regelmatige antistollingsmonitoring niet meer nodig is. Dit heeft ertoe geleid dat de NICE AF-richtlijn uit 2014 een gelijkwaardige eerstelijnsaanbeveling geeft voor NOAC's naast warfarine voor beroertepreventie.12 NICE beveelt ook aan dat de opties voor antistolling met de patiënt worden besproken en dat de keuze wordt gebaseerd op hun klinische kenmerken en voorkeuren. De tweede behandelingsoptie is het nastreven van een ritme- of snelheidscontrolestrategie. Snelheidscontrole wordt bereikt via medicamenteuze therapie. Bij het streven naar ritmecontrole zijn de opties 1) anti-aritmica (AAD's) of 2) invasieve katheterablatie.

Op dit moment hebben de huidige AAD's een beperkte werkzaamheid bij het handhaven van het sinusritme bij patiënten met AF. Bovendien kunnen hun bijwerkingenprofielen hun langdurig gebruik bij sommige patiënten verhinderen, zelfs als ze het sinusritme behouden.13 Het meest gebruikte medicijn voor het behoud van het sinusritme is amiodaron, dat een aanzienlijk bijwerkingenprofiel heeft. Er bestaat met name een risico bij langdurig gebruik van schildklierdisfunctie (hyper- of hypothyreoïdie), levercirrose en longfibrose.

Patiënten met ondraaglijke symptomatische AF die niet reageren op medische therapie kan een invasieve behandeling in de vorm van een ablatie worden aangeboden. De twee methoden van ablatie zijn cryoablatie en radiofrequente ablatie. De procedure wordt uitgevoerd onder sedatie of algehele anesthesie. Katheters worden ingebracht via omhulsels die in de dijbeenader zijn geplaatst en naar het rechter atrium worden geleid. Katheters worden meestal ter hoogte van de His en CS geplaatst. De patiënt krijgt heparine en er wordt een transeptale punctie uitgevoerd om toegang te krijgen tot het linker atrium. De longaderen worden gelokaliseerd en radiofrequente energie of de cryoballon wordt toegepast op specifieke gebieden van het linker atriale myocardium en rond de longaderen. Het hartritme van de patiënt wordt gecontroleerd via lichaamsoppervlak-ECG's en intracardiale elektrogrammen (EGM's). Piccini et al. publiceerden in 2009 een meta-analyse waaruit bleek dat PVI de vrijheid van AF na 1 jaar verhoogde, vergeleken met een niet-ablatiebehandelingsstrategie bij patiënten met paroxismaal AF.14 De resultaten bij persAF zijn minder bemoedigend. Patiënten kunnen meerdere procedures nodig hebben om echte symptoomcontrole te krijgen. Katheterablatie is niet zonder risico's. Deze omvatten beroerte, harttamponnade, diafragmatische verlamming als gevolg van schade aan de nervus phrenicus en perforatie van de slokdarm. Een goede patiëntenselectie is daarom ongelooflijk belangrijk.

Aanhoudende AF bestendigt verdere AF. Simpel gezegd, dit gebeurt omdat bij aanhoudende AF de boezems fibroseren en daardoor littekens vertonen. Na verloop van tijd worden de boezems elektrisch en structureel hermodelleerd waardoor de aritmie verder voortduurt.

Een artikel van Haïssaguerre et al. in 1998 toonde aan dat wanneer de boezems en longaderen in kaart werden gebracht met intracardiale katheters, geïsoleerde ectopische activiteit een trigger was voor een pAF-episode. Deze site onderging vervolgens RF-ablatie. De longaderen bleken de overheersende plaatsen van vroegste activering te zijn en RF-ablatie op deze plaatsen verhinderde verdere pAF.15 Isolatie van de longader is nu de hoeksteen van de therapie voor patiënten met symptomatische geneesmiddelrefractaire pAF.

Een beter begrip van de mechanismen van persAF is nog steeds nodig om de resultaten van katheterablatie te verbeteren. In de afgelopen tien jaar zijn verschillende ablatiebenaderingen voorgesteld, waaronder i) een anatomische, met ablatielijnen die de Cox Maze-procedure nabootsen, en ii) elektrische strategieën die gericht zijn op het identificeren van kritieke atriale locaties met elektrische handtekeningen die gebieden herbergen met relevante remodellering waarvan wordt aangenomen dat ze het chaotische fibrillatieritme bestendigen of stimuleren, waarbij hun ablatie AF zou beëindigen en de inductie ervan zou voorkomen. De eerste resultaten leken veelbelovende ablatie op locaties waar de opnames complexe gefractioneerde atriale elektrogrammen (CFAE's) aangaven en ook met een signaalverwerkingsbenadering om focale en/of rotoractiviteit te identificeren (FIRM mapping), maar deze resultaten bleken moeilijk te repliceren en een meer recent gerandomiseerd onderzoek (STAR-AF II) toonde aan dat generieke lineaire ablatie en CFAE-ablatie het ablatieresultaat niet verbeterden boven longaderisolatie (PVI) alleen.16

Ook zou heterogeniteit in patiëntkarakteristieken de variabele resultaten verklaren en zijn precisiegeneeskundige benaderingen nodig om patiëntspecifieke therapeutische strategieën te ontwerpen. Er zijn betere manieren nodig om relevante atriale substraten te identificeren en om aan te tonen dat het richten op deze locaties het ablatieresultaat verbetert.

Studie Hypothese

Er zijn specifieke locaties in de boezems (met name de linkerboezem) die elektrische kenmerken vertonen die fungeren als aanjagers van aanhoudende atriale fibrillatie. Deze sites kunnen worden geanalyseerd door contactloze mappingtechnieken die katheterablatie nauwkeuriger zullen begeleiden.

Voorstel

Het doel van USURP-II AF is om voort te bouwen op het werk dat is uitgevoerd in USURP-I en dat is om driverkenmerken en mechanismen van persistent atriumfibrilleren te kunnen bepalen. De onderzoekers moeten de elektrofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan aanhoudend AF nog steeds beter begrijpen, zodat de onderzoekers een geleide aanpak kunnen hebben voor ablatie bij aanhoudend AF. Beperkingen van USURP-I waren onder meer te korte data-analysetijden (slechts 30 seconden van 5 minuten geëxporteerde gegevens), puur vanwege een gebrek aan computerverwerkingskracht. Bovendien werd alleen het zwaartepunt van DF-wolken geanalyseerd en werd het rotorgedrag niet vergeleken. Die laatste analyse is nu mogelijk. In de oorspronkelijke studie waren zowel verlenging van de cyclusduur als beëindiging van de aritmie eindpunten bij het bepalen van succesvolle versus niet-geslaagde ablatie. Analyse van zowel DF- als rotorgedrag op succesvolle vs. niet-succesvolle locaties in langere opnames zou verfijning mogelijk maken van de kenmerken en criteria voor ablatie die de onderzoekers van plan zijn prospectief toe te passen in deze nieuwe studie.

Opgemerkt moet worden dat dit geen klinische proef is en dat ik de verschillende mechanismen van PersAF bestudeer na het toepassen van de onderstaande ablatiestrategie, in plaats van de resultaten. De geworven patiënten zullen een standaard zorgtraject volgen en zullen niet uitsluitend voor de studie worden geworven. Het volgende is een algemeen overzicht van hoe ik van plan ben het klinische aspect van de studie uit te voeren.