"Verständnis des elektrophysiologischen Substrats, das der Studie II zu anhaltendem Vorhofflimmern zugrunde liegt (USURP AF-Studie II)" (USURPAF)

Im Vereinigten Königreich leiden schätzungsweise 1,4 Millionen Menschen an Vorhofflimmern (VHF), was 2,4 % der erwachsenen Bevölkerung entspricht.1 Es ist allgemein bekannt, dass VHF ein Hauptursachenfaktor für ischämischen Schlaganfall und systemische Embolie ist.2 Darüber hinaus weisen Schlaganfälle infolge von Vorhofflimmern die höchste Morbidität und Mortalität aller anderen Schlaganfallformen auf. Vorhofflimmern ist auch mit einer erhöhten Morbidität in Bezug auf Herzinsuffizienz verbunden.3,4,5 Das UK 2016/7 Sentinal Stroke National Audit Program (SSNAP) berichtete, dass bei 7.483 Patienten mit bekanntem Vorhofflimmern, die vor ihrem Schlaganfall nicht antikoaguliert wurden, eine Sterblichkeit von 26 % auftrat und 45 % mit mittelschwerer bis schwerer Behinderung entlassen wurden.6 Daher Vorhofflimmern , ist nicht nur mit erhöhter Sterblichkeit und Morbidität verbunden, sondern auch mit erheblichen Gesundheitskosten.

Allgemein gesprochen ist AF durch eine schnelle unregelmäßige Depolarisation des atrialen Myokards gekennzeichnet, die sich klinisch als unregelmäßiger Puls manifestiert, der schnell sein kann. Die Diagnose erfolgt zunächst bei klinischem Verdacht durch Palpation des Pulses und dann definitiv durch ein EKG, das unregelmäßige Abstände zwischen dem QRS-Komplex und dem Fehlen einer P-Welle zeigt. Klinisch können die Patienten asymptomatisch sein, typische Begleitsymptome sind jedoch Palpitationen, (Belastungs-)Dyspnoe, Synkope/Präsynkope und Brustschmerzen. Der Patient kann eine Variation dieser Symptome erfahren.

Die Klassifizierung von Vorhofflimmern hängt von mehreren Faktoren ab: Präsentation, Dauer und spontane Beendigung. Es gibt 5 definierte Vorhofflimmern-Muster: Erst diagnostiziertes Vorhofflimmern ist das, was zuvor noch nicht diagnostiziert wurde, unabhängig von Dauer und Schweregrad der mit Vorhofflimmern in Zusammenhang stehenden Symptome. Paroxysmales Vorhofflimmern, das sich selbst beendet, normalerweise innerhalb von 48 Stunden. Dies schließt AF-Episoden ein, die innerhalb von 7 Tagen kardiovertiert werden. Anhaltendes Vorhofflimmern, das länger als 7 Tage anhält. Lang anhaltendes anhaltendes Vorhofflimmern, kontinuierliches Vorhofflimmern mit einer Dauer von > 1 Jahr, wenn entschieden wird, eine Rhythmuskontrollstrategie anzuwenden. Permanentes Vorhofflimmern impliziert, dass Vorhofflimmern sowohl vom Patienten als auch vom Arzt akzeptiert wurde, daher würde es keine weitere Verfolgung eines Eingriffs zur Rhythmussteuerung geben. [2016 ESC-Leitlinien zur Behandlung von Vorhofflimmern].

Die Verwaltung von AF ist zweigeteilt. Wenn klinisch indiziert, sollte der Patient antikoaguliert werden. In den letzten sieben Jahren wurden vier Nicht-VKA-OAKs (NOAKs) – Dabigatran, ein direkter Thrombininhibitor, und Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban, Faktor-Xa-Inhibitoren – in großen randomisierten kontrollierten Studien gegen Warfarin getestet.7-10 Diese NOAKs haben sich bei der Schlaganfallprävention als mindestens so wirksam wie Warfarin erwiesen, mit einem überlegenen Sicherheitsprofil und einer konsequenten Verringerung der intrakraniellen Blutung.11 Weitere praktische Vorteile der NOAKs sind sehr wenige Arzneimittelwechselwirkungen und ein vorhersagbares Einsetzen und Abklingen, wodurch die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Antikoagulation entfällt. Dies hat dazu geführt, dass die NICE AF-Leitlinie von 2014 neben Warfarin eine gleichwertige Erstlinienempfehlung für NOAK zur Schlaganfallprävention gibt.12 NICE empfiehlt außerdem, dass die Optionen für die Antikoagulation mit dem Patienten besprochen werden sollten und die Wahl auf seinen klinischen Merkmalen und Vorlieben basieren sollte. Die zweite Behandlungsoption besteht in der Verfolgung einer Strategie zur Rhythmus- oder Frequenzkontrolle. Die Ratenkontrolle wird über eine medikamentöse Therapie erreicht. Wenn eine Rhythmuskontrolle angestrebt wird, stehen 1) Antiarrhythmika (AADs) oder 2) invasive Katheterablation zur Auswahl.

Gegenwärtig haben aktuelle AADs eine begrenzte Wirksamkeit bei der Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus bei Patienten mit Vorhofflimmern. Darüber hinaus können ihre Nebenwirkungsprofile ihre langfristige Anwendung bei einigen Patienten verhindern, selbst wenn sie den Sinusrhythmus aufrechterhalten.13 Das am häufigsten verwendete Medikament zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus ist Amiodaron, das ein signifikantes Nebenwirkungsprofil aufweist. Insbesondere besteht bei Langzeitanwendung ein Risiko für Schilddrüsenfunktionsstörungen (Hyper- oder Hyperthyreose), Leberzirrhose und Lungenfibrose.

Patienten mit unerträglichem symptomatischem Vorhofflimmern, das auf eine medikamentöse Therapie nicht anspricht, kann eine invasive Behandlung in Form einer Ablation angeboten werden. Die beiden Ablationsmethoden sind Kryoablation und Radiofrequenzablation. Der Eingriff wird unter Sedierung oder Vollnarkose durchgeführt. Katheter werden über in der Oberschenkelvene platzierte Schleusen eingeführt und bis zum rechten Vorhof geführt. Katheter werden normalerweise auf Höhe von His und CS platziert. Dem Patienten wird Heparin verabreicht, und es wird eine transseptale Punktion durchgeführt, um Zugang zum linken Vorhof zu erhalten. Die Lungenvenen werden lokalisiert und Hochfrequenzenergie oder der Kryoballon wird auf bestimmte Bereiche des linken Vorhofmyokards und um die Lungenvenen herum angewendet. Der Herzrhythmus des Patienten wird über Körperoberflächen-EKGs und intrakardiale Elektrogramme (EGMs) überwacht. Piccini et al. veröffentlichten 2009 eine Metaanalyse, die zeigte, dass PVI bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern nach 1 Jahr weniger Vorhofflimmern verursachte als eine Behandlungsstrategie ohne Ablation.14 Die Ergebnisse bei persAF sind weniger ermutigend. Patienten benötigen möglicherweise mehrere Verfahren, um eine echte Symptomkontrolle zu erreichen. Die Katheterablation ist nicht ohne Risiken. Dazu gehören Schlaganfall, Herztamponade, Zwerchfelllähmung infolge einer Schädigung des Zwerchfellnervs und Perforation der Speiseröhre. Eine angemessene Patientenauswahl ist daher enorm wichtig.

Anhaltender AF setzt weiteren AF fort. Einfach ausgedrückt tritt dies auf, weil die Vorhöfe bei anhaltendem Vorhofflimmern fibrosiert werden und daher Narben aufweisen. Mit der Zeit werden die Vorhöfe elektrisch und strukturell umgestaltet, was zu einer weiteren Aufrechterhaltung der Arrhythmie führt.

Eine Arbeit von Haïssaguerre et al. zeigten 1998, dass bei Kartierung der Vorhöfe und Lungenvenen mit intrakardialen Kathetern isolierte ektopische Aktivität ein Auslöser für eine pAF-Episode war. Diese Stelle wurde dann einer HF-Ablation unterzogen. Es wurde festgestellt, dass die Lungenvenen die vorherrschenden Stellen der frühesten Aktivierung sind, und eine HF-Ablation an diesen Stellen verhinderte weiteres pAF.15 Die Pulmonalvenenisolation ist heute der Eckpfeiler der Therapie für Patienten mit symptomatischem arzneimittelrefraktärem pAF.

Ein besseres Verständnis der Mechanismen von perAF ist noch erforderlich, um die Ergebnisse der Katheterablation zu verbessern. In den letzten zehn Jahren wurden verschiedene Ablationsansätze vorgeschlagen, darunter i) ein anatomischer Ansatz mit Ablationslinien, die das Cox Maze-Verfahren nachahmen, und ii) elektrische Strategien, die darauf abzielen, kritische Vorhofstellen mit elektrischen Signaturen zu identifizieren, die Bereiche mit relevanter Umgestaltung beherbergen, von denen angenommen wird, dass sie vorhanden sind den chaotischen Flimmerrhythmus aufrechterhalten oder antreiben, wodurch ihre Ablation AF beenden und seine Induktion verhindern würde. Frühe Ergebnisse erschienen vielversprechend für die Ablation an Stellen, an denen die Aufzeichnungen komplexe fraktionierte atriale Elektrogramme (CFAEs) anzeigten, und auch mit einem Signalverarbeitungsansatz zur Identifizierung von fokaler und / oder Rotoraktivität (FIRM-Mapping), aber diese Ergebnisse erwiesen sich als schwierig zu replizieren und mehr Eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie (STAR-AF II) zeigte, dass die generische lineare und CFAE-Ablation das Ablationsergebnis nicht über die Pulmonalvenenisolierung (PVI) allein hinaus verbesserte.16

Auch die Heterogenität der Patientenmerkmale würde die unterschiedlichen Ergebnisse erklären, und es sind Ansätze der Präzisionsmedizin erforderlich, um patientenspezifische therapeutische Strategien zu entwickeln. Es sind bessere Wege zur Identifizierung relevanter atrialer Substrate erforderlich und es muss gezeigt werden, dass die Ausrichtung auf diese Stellen das Ablationsergebnis verbessert.

Studienhypothese

Es gibt bestimmte Stellen innerhalb der Vorhöfe (insbesondere des linken Vorhofs), die elektrische Eigenschaften aufweisen, die als Treiber für anhaltendes Vorhofflimmern wirken. Diese Stellen können durch berührungslose Kartierungstechniken analysiert werden, die eine genauere Führung der Katheterablation ermöglichen.

Vorschlag

Das Ziel von USURP-II AF ist es, die in USURP-I durchgeführten Arbeiten zu erweitern und in der Lage zu sein, Treibereigenschaften und Mechanismen von anhaltendem Vorhofflimmern zu bestimmen. Die Forscher müssen die elektrophysiologischen Mechanismen, die dem persistierenden Vorhofflimmern zugrunde liegen, noch besser verstehen, damit die Forscher einen geführten Ansatz zur Ablation bei persistierendem Vorhofflimmern haben. Zu den Einschränkungen von USURP-I gehörten zu kürzere Datenanalysezeiten (nur 30 Sekunden aus 5 Minuten exportierter Daten), allein aufgrund mangelnder Computerverarbeitungsleistung. Außerdem wurde nur der Schwerpunkt von DF-Wolken analysiert und kein Vergleich des Rotorverhaltens durchgeführt. Die letztere Analyse ist jetzt möglich. In der ursprünglichen Studie waren sowohl die Verlängerung der Zykluslänge als auch die Beendigung der Arrhythmie Endpunkte bei der Bestimmung einer erfolgreichen vs. nicht erfolgreichen Ablation. Die Analyse sowohl des DF- als auch des Rotorverhaltens an erfolgreichen vs. nicht erfolgreichen Stellen in längeren Aufzeichnungen würde eine Verfeinerung der Eigenschaften und Kriterien für die Ablation ermöglichen, die die Forscher in dieser neuen Studie prospektiv anwenden möchten.

Es sollte beachtet werden, dass dies keine klinische Studie ist und dass ich die verschiedenen Mechanismen von PersAF nach Anwendung der unten stehenden Ablationsstrategie und nicht die Ergebnisse studiere. Die rekrutierten Patienten befinden sich auf einem Standardversorgungspfad und werden nicht nur für die Zwecke der Studie rekrutiert. Das Folgende ist ein grober Überblick darüber, wie ich beabsichtige, den klinischen Aspekt der Studie durchzuführen.