„Porozumění elektrofyziologickému substrátu, který je základem studie II perzistentní fibrilace síní (USURP AF-studie II)“ (USURPAF)

Odhaduje se, že ve Spojeném království je 1,4 milionu lidí s fibrilací síní (AF), což představuje 2,4 % dospělé populace.1 Je dobře známo, že FS je hlavním příčinným faktorem ischemické cévní mozkové příhody a systémové embolie.2 Cévy způsobené FS navíc nesou nejvyšší morbiditu a mortalitu ze všech ostatních forem mrtvice. FS je také spojena se zvýšenou morbiditou ve vztahu k srdečnímu selhání.3,4,5 Britský národní auditní program Sentinal Stroke National Audit Program (SSNAP) z roku 2016/7 uvedl, že u 7 483 pacientů se známou FS, kteří před mozkovou příhodou nebyli antikoagulováni, došlo k 26% úmrtnosti a 45 % bylo propuštěno se středně těžkým až těžkým postižením.6 AF, proto je spojena nejen se zvýšenou úmrtností a nemocností, ale také se značnými náklady na zdravotní péči.

Obecně řečeno, FS je charakterizována rychlou nepravidelnou depolarizací síňového myokardu, která se klinicky projevuje jako nepravidelný pulz, který může být rychlý. Toto je diagnostikováno zpočátku při klinickém podezření palpací pulzu a poté definitivně pomocí EKG, které ukáže nepravidelné intervaly mezi komplexem QRS a absencí P-vlny. Klinicky mohou být pacienti asymptomatičtí, ale typické přidružené symptomy zahrnují palpitace, (námahovou) dušnost, synkopu/presynkopu a bolesti na hrudi. Pacient může pociťovat různé příznaky.

Klasifikace FS je závislá na několika faktorech: prezentace, trvání a spontánní ukončení. Existuje 5 definovaných vzorců FS: První diagnostikovaná FS je ta, která nebyla dříve diagnostikována bez ohledu na trvání a závažnost symptomů souvisejících s FS. Paroxysmální AF, která se sama ukončí, obvykle do 48 hodin. To zahrnuje epizody AF, které jsou kardiovertovány do 7 dnů. Perzistentní AF, která trvá déle než 7 dní. Dlouhodobá perzistentní AF, nepřetržitá AF trvající > 1 rok, když je rozhodnuto přijmout strategii kontroly rytmu. Permanentní FS znamená, že FS byla akceptována jak pacientem, tak lékařem, a proto by již nebyla žádná další intervence kontroly rytmu. [2016 ESC Guidelines pro management fibrilace síní].

Řízení AF je dvojí. Pokud je to klinicky indikováno, pacient by měl být antikoagulován. Během posledních sedmi let byly proti warfarinu ve velkých randomizovaných kontrolovaných studiích testovány čtyři non-VKA OAC (NOAC) – dabigatran, přímý inhibitor trombinu a rivaroxaban, apixaban a Edoxaban, inhibitory faktoru Xa.7-10 Ukázalo se, že tyto NOAC jsou v prevenci mrtvice přinejmenším stejně účinné jako warfarin, s vynikajícím bezpečnostním profilem a trvale snižují intrakraniální krvácení.11 Mezi další praktické výhody NOAC patří velmi málo lékových interakcí a předvídatelný nástup a offset, který eliminuje nutnost pravidelného monitorování antikoagulace. To vedlo k tomu, že směrnice NICE AF z roku 2014 poskytuje stejné doporučení první linie pro NOAC spolu s warfarinem pro prevenci mrtvice.12 NICE také doporučuje, aby byly možnosti antikoagulace projednány s pacientem a výběr by měl být založen na jeho klinických vlastnostech a preferencích. Druhou možností léčby je sledování buď strategie kontroly rytmu nebo frekvence. Řízení frekvence je dosaženo pomocí medikamentózní terapie. Při zaměřování na kontrolu rytmu jsou možností 1) antiarytmika (AAD) nebo 2) invazivní katetrizační ablace.

V současnosti mají současné AAD omezenou účinnost při udržování sinusového rytmu u pacientů s FS. Kromě toho mohou profily vedlejších účinků zabránit jejich dlouhodobému užívání u některých pacientů, a to i tam, kde si udržují sinusový rytmus.13 Nejběžnějším lékem používaným k udržení sinusového rytmu je amiodaron, který má významný profil vedlejších účinků. Zejména existuje riziko, které představuje dlouhodobé užívání dysfunkce štítné žlázy (hyper- nebo hypotyreóza), jaterní cirhóza a plicní fibróza.

Pacientům, kteří mají netolerovatelnou symptomatickou FS, která nereaguje na medikamentózní terapii, lze nabídnout invazivní léčbu ve formě ablace. Dvě metody ablace jsou kryoablace a radiofrekvenční ablace. Zákrok se provádí v sedaci nebo v celkové anestezii. Katetry se zavádějí pomocí pochev umístěných ve femorální žíle a zavádějí se až do pravé síně. Katetry jsou obvykle umístěny na úrovni His a CS. Pacientovi je podán heparin a je provedena transeptální punkce, aby se získal přístup do levé síně. Jsou lokalizovány plicní žíly a radiofrekvenční energie nebo kryobalon je aplikován na specifické oblasti myokardu levé síně a kolem plicních žil. Srdeční rytmus pacientů je monitorován pomocí EKG povrchu těla a intrakardiálních elektrogramů (EGM). Piccini et al publikovali v roce 2009 metaanalýzu, která prokázala, že PVI zvyšuje svobodu od FS po 1 roce ve srovnání s neablační léčebnou strategií u pacientů s paroxysmální FS.14 Výsledky persAF jsou méně povzbudivé. Pacienti mohou vyžadovat více procedur, aby získali skutečnou kontrolu symptomů. Katetrizační ablace není bez rizik. Patří mezi ně mrtvice, srdeční tamponáda, paralýza bránice sekundární k poškození bráničního nervu a perforace jícnu. Vhodný výběr pacientů je proto nesmírně důležitý.

Trvalé AF zachovává další AF. Jednoduše řečeno, k tomu dochází proto, že při trvalé FS se síně fibrotizují, a proto vykazují jizvu. Postupem času se síně elektricky a strukturálně remodelují, což způsobuje další přetrvávání arytmie.

Článek Haïssaguerre et al. v roce 1998 ukázal, že když byly síně a plicní žíly mapovány intrakardiálními katetry, izolovaná ektopická aktivita byla spouštěčem epizody pAF. Místo práce pak podstoupilo RF ablaci. Bylo zjištěno, že plicní žíly jsou převládajícími místy nejčasnější aktivace a RF ablace v těchto místech zabránila dalšímu pAF.15 Izolace plicních žil je nyní základním kamenem léčby pacientů se symptomatickou pAF refrakterní na léky.

Ke zlepšení výsledků katetrizační ablace je stále zapotřebí lepší pochopení mechanismů persAF. V posledním desetiletí byly navrženy různé ablační přístupy, včetně i) anatomického s ablačními liniemi napodobujícími proceduru Cox Maze a ii) elektrických strategií, jejichž cílem je identifikovat kritická síňová místa s elektrickými signaturami, které obsahují oblasti relevantní remodelace, o kterých se předpokládá udržují nebo řídí chaotický fibrilační rytmus, přičemž jejich ablace by ukončila FS a zabránila její indukci. První výsledky se jevily jako slibné pro ablaci v místech, kde záznamy naznačovaly komplexní frakcionované síňové elektrogramy (CFAE) a také s přístupem zpracování signálu k identifikaci fokální a/nebo rotorové aktivity (FIRM mapping), ale ukázalo se, že tyto výsledky je obtížné replikovat a více nedávná randomizovaná studie (STAR-AF II) ukázala, že generická lineární ablace a CFAE ablace nezlepšila výsledek ablace nad rámec samotné izolace plicních žil (PVI).16

Také heterogenita v charakteristikách pacientů by vysvětlovala proměnlivé výsledky a pro navržení terapeutických strategií specifických pro pacienty jsou zapotřebí přístupy přesné medicíny. Jsou zapotřebí lepší způsoby identifikace relevantního síňového substrátu a prokázání toho, že zaměření na tato místa zlepšuje výsledek ablace.

Studie hypotézy

V síních jsou specifická místa (konkrétně levá síň), která vykazují elektrické charakteristiky, které působí jako hnací síly při přetrvávající fibrilaci síní. Tato místa lze analyzovat bezkontaktními mapovacími technikami, které přesněji vedou katetrizační ablaci.

Návrh

Cílem USURP-II AF je rozšířit práci prováděnou v USURP-I, a to umět určit charakteristiky a mechanismy ovladače perzistující fibrilace síní. Vyšetřovatelé stále potřebují lépe porozumět elektrofyziologickým mechanismům, které jsou základem perzistující FS, aby mohli mít řízený přístup k ablaci u perzistující FS. Omezení USURP-I zahrnovalo příliš kratší doby analýzy dat (30 sekund pouze z 5 minut exportovaných dat) čistě kvůli nedostatku výpočetního výkonu počítače. Navíc bylo analyzováno pouze těžiště DF oblaků a nebylo provedeno žádné srovnání chování rotoru. Poslední analýza je nyní možná. V původní studii byly jak prodloužení délky cyklu, tak ukončení arytmie koncovými body při určování úspěšné vs. neúspěšné ablace. Analýza jak DF, tak chování rotoru na úspěšných vs. neúspěšných místech v delších záznamech by umožnila upřesnění charakteristik a kritérií pro ablaci, které výzkumníci plánují prospektivně použít v této nové studii.

Je třeba poznamenat, že toto není klinická studie a že studuji různé mechanismy PersAF po aplikaci níže uvedené ablační strategie, spíše než výsledky. Přijatí pacienti budou na standardní cestě péče a nebudou přijati pouze pro účely studie. Následuje široký přehled toho, jak hodlám provést klinický aspekt studie.