"Capire il substrato elettrofisiologico alla base dello studio II sulla fibrillazione atriale persistente (USURP AF- Studio II)" (USURPAF)

Si stima che nel Regno Unito vi siano circa 1,4 milioni di persone affette da fibrillazione atriale (FA), che rappresentano il 2,4% della popolazione adulta.1 È ben noto che la FA è un importante fattore causale dell'ictus ischemico e dell'embolia sistemica.2 Inoltre, gli ictus derivanti dalla fibrillazione atriale comportano la più alta morbilità e mortalità di qualsiasi altra forma di ictus. La FA è anche associata a un'aumentata morbilità in relazione all'insufficienza cardiaca.3,4,5 Il Sentinal Stroke National Audit Program (SSNAP) del Regno Unito 2016/7 ha riferito che in 7.483 pazienti con FA nota che non erano trattati con anticoagulanti prima dell'ictus, si è verificata una mortalità del 26% e il 45% è stato dimesso con disabilità moderata-grave.6 FA, quindi , non solo è associato a un aumento della mortalità e della morbilità, ma anche a costi sanitari significativi.

In generale la FA è caratterizzata da una rapida depolarizzazione irregolare del miocardio atriale che si manifesta clinicamente come un polso irregolare che può essere rapido. Questo viene diagnosticato inizialmente su sospetto clinico dalla palpazione del polso e poi definitivamente da un ECG che mostrerà intervalli irregolari tra il complesso QRS e l'assenza di un'onda P. Clinicamente i pazienti possono essere asintomatici, tuttavia i tipici sintomi associati includono palpitazioni, dispnea (da sforzo), sincope/presincope e dolori al petto. Il paziente può avvertire una variazione di questi sintomi.

La classificazione della FA dipende da diversi fattori: presentazione, durata e risoluzione spontanea. Esistono 5 modelli definiti di FA: La FA diagnosticata per prima è quella che non è stata precedentemente diagnosticata, indipendentemente dalla durata e dalla gravità dei sintomi correlati alla FA. FA parossistica che si risolve da sola, di solito entro 48 ore. Ciò include gli episodi di FA che vengono cardiovertiti entro 7 giorni. AF persistente, che dura più di 7 giorni. FA persistente di lunga data, FA continua di durata >1 anno quando si decide di adottare una strategia di controllo del ritmo. La fibrillazione atriale permanente implica che la fibrillazione atriale sia stata accettata sia dal paziente che dal medico, pertanto non ci sarebbe ulteriore perseguimento dell'intervento di controllo del ritmo. [Linee guida ESC 2016 per la gestione della fibrillazione atriale].

La gestione della FA è duplice. Ove clinicamente indicato, il paziente deve essere anticoagulato. Negli ultimi sette anni quattro OAC non AVK (NOAC) - dabigatran, un inibitore diretto della trombina e rivaroxaban, apixaban ed Edoxaban, inibitori del fattore Xa - sono stati testati contro il warfarin in ampi studi randomizzati controllati.7-10 Questi NOAC hanno dimostrato di essere efficaci almeno quanto il warfarin nella prevenzione dell'ictus, con un profilo di sicurezza superiore, riducendo costantemente l'emorragia intracranica.11 Altri vantaggi pratici dei NOAC includono pochissime interazioni farmacologiche e un inizio e un offset prevedibili che eliminano la necessità di un regolare monitoraggio della terapia anticoagulante. Ciò ha portato la linea guida NICE AF del 2014 a fornire una raccomandazione di prima linea uguale per i NAO insieme al warfarin per la prevenzione dell'ictus.12 Il NICE raccomanda inoltre che le opzioni per l'anticoagulazione dovrebbero essere discusse con il paziente e la scelta dovrebbe essere basata sulle sue caratteristiche cliniche e preferenze. La seconda opzione di trattamento è il perseguimento di una strategia di controllo del ritmo o della frequenza. Il controllo della frequenza si ottiene tramite la terapia farmacologica. Quando si mira al controllo del ritmo, l'opzione è 1) farmaci antiaritmici (AAD) o 2) ablazione transcatetere invasiva.

Attualmente, gli attuali AAD hanno un'efficacia limitata nel mantenimento del ritmo sinusale nei pazienti con FA. Inoltre, i profili di effetti collaterali possono impedire il loro uso a lungo termine in alcuni pazienti, anche quando mantengono il ritmo sinusale.13 Il farmaco più comunemente utilizzato per il mantenimento del ritmo sinusale è l'amiodarone, che presenta un significativo profilo di effetti collaterali. In particolare esiste un rischio derivante dall'uso a lungo termine di disfunzione tiroidea (iper o ipotiroidismo), cirrosi epatica e fibrosi polmonare.

Ai pazienti con FA sintomatica intollerabile che non risponde alla terapia medica può essere offerto un trattamento invasivo sotto forma di ablazione. I due metodi di ablazione sono la crioablazione e l'ablazione con radiofrequenza. La procedura viene eseguita in sedazione o anestesia generale. I cateteri vengono introdotti tramite guaine poste nella vena femorale e guidate fino all'atrio destro. I cateteri sono solitamente posizionati a livello di His e CS. Al paziente viene somministrata eparina e viene eseguita una puntura transettale per accedere all'atrio sinistro. Le vene polmonari vengono localizzate e l'energia a radiofrequenza o il criopalloncino viene applicata ad aree specifiche del miocardio atriale sinistro e intorno alle vene polmonari. Il ritmo cardiaco del paziente viene monitorato tramite ECG di superficie corporea ed elettrogrammi intracardiaci (EGM). Piccini et al hanno pubblicato una meta-analisi nel 2009 che ha mostrato che il PVI aumentava la libertà dalla FA a 1 anno, rispetto a una strategia di trattamento senza ablazione in quei pazienti con FA parossistica.14 I risultati nella FA pers sono meno incoraggianti. I pazienti possono richiedere più procedure per ottenere un vero controllo dei sintomi. L'ablazione transcatetere non è priva di rischi. Questi includono ictus, tamponamento cardiaco, paralisi diaframmatica secondaria a danno del nervo frenico e perforazione esofagea. La selezione appropriata del paziente è quindi incredibilmente importante.

La FA sostenuta perpetua ulteriormente la FA. In poche parole, ciò si verifica perché con la FA sostenuta gli atri diventano fibrosi e quindi mostrano una cicatrice. Nel corso del tempo gli atri si rimodellano elettricamente e strutturalmente provocando un'ulteriore perpetuazione dell'aritmia.

Un articolo di Haïssaguerre et al. nel 1998 ha mostrato che quando gli atri e le vene polmonari venivano mappati con cateteri intracardiaci, l'attività ectopica isolata era un fattore scatenante per un episodio di pAF. Il sito di tesi è stato quindi sottoposto ad ablazione RF. Le vene polmonari sono risultate essere i siti predominanti di prima attivazione e l'ablazione RF in questi siti ha impedito ulteriore pAF.15 L'isolamento della vena polmonare è ora la pietra angolare della terapia per i pazienti con pAF sintomatico refrattario ai farmaci.

È ancora necessaria una migliore comprensione dei meccanismi della persAF per migliorare i risultati dell'ablazione transcatetere. Nell'ultimo decennio sono stati proposti diversi approcci di ablazione tra cui i) uno anatomico, con linee di ablazione che imitano la procedura di Cox Maze, e ii) strategie elettriche che mirano a identificare i siti atriali critici con firme elettriche che ospitano aree di rimodellamento rilevante che si ritiene perpetuare o guidare il ritmo caotico fibrillatorio, per cui la loro ablazione terminerebbe la FA e ne impedirebbe l'induzione. I primi risultati sono apparsi promettenti con l'ablazione nei siti in cui le registrazioni indicavano elettrogrammi atriali frazionati complessi (CFAE) e anche con un approccio di elaborazione del segnale per identificare l'attività focale e/o del rotore (mappatura FIRM), ma questi risultati si sono rivelati difficili da replicare e un più un recente studio randomizzato (STAR-AF II) ha dimostrato che l'ablazione generica lineare e CFAE non ha migliorato l'esito dell'ablazione rispetto al solo isolamento della vena polmonare (PVI).16

Inoltre, l'eterogeneità delle caratteristiche del paziente spiegherebbe i risultati variabili e gli approcci di medicina di precisione sono necessari per progettare strategie terapeutiche specifiche per il paziente. Sono necessari modi migliori per identificare il substrato atriale pertinente e per dimostrare che il targeting di queste posizioni migliora l'esito dell'ablazione.

Ipotesi di studio

Esistono posizioni specifiche all'interno degli atri (atrio sinistro in particolare) che presentano caratteristiche elettriche che agiscono come driver nella fibrillazione atriale persistente. Questi siti possono essere analizzati mediante tecniche di mappatura senza contatto che guideranno in modo più accurato l'ablazione transcatetere.

Proposta

Lo scopo di USURP-II AF è espandere il lavoro svolto in USURP-I e cioè essere in grado di determinare le caratteristiche ei meccanismi del driver della fibrillazione atriale persistente. Gli investigatori devono ancora comprendere meglio i meccanismi elettrofisiologici alla base dell'AF persistente in modo che gli investigatori possano avere un approccio guidato all'ablazione nell'AF persistente. Le limitazioni di USURP-I includevano tempi di analisi dei dati troppo brevi (30 secondi solo da 5 minuti di dati esportati) puramente a causa della mancanza di potenza di elaborazione del computer. Inoltre, è stato analizzato solo il centro di gravità delle nuvole DF e non è stato effettuato alcun confronto del comportamento del rotore. Quest'ultima analisi è ora possibile. Nello studio originale sia il prolungamento della durata del ciclo che la cessazione dell'aritmia erano punti finali nel determinare il successo dell'ablazione rispetto a quella non riuscita. L'analisi del comportamento sia del DF che del rotore nei siti di successo rispetto a quelli non riusciti in registrazioni più lunghe consentirebbe di perfezionare le caratteristiche e i criteri per l'ablazione che i ricercatori intendono applicare in modo prospettico in questo nuovo studio.

Va notato che questo non è uno studio clinico e che sto studiando i diversi meccanismi di PersAF dopo aver applicato la strategia di ablazione di seguito, piuttosto che i risultati. I pazienti reclutati seguiranno un percorso di cura standard e non saranno reclutati ai soli fini dello studio. Quella che segue è un'ampia panoramica di come intendo svolgere l'aspetto clinico dello studio.