En studie for å finne en sikker og effektiv dose av BI 905711 hos pasienter med avansert gastrointestinal kreft

Inklusjonskriterier:

- a. Fase Ia (kun doseøkning)

Histologisk eller cytologisk bekreftet, avansert ikke-opererbar eller metastatisk gastrointestinal kreft med følgende histologier:

• Kolorektalt adenokarsinom
• Gastrisk adenokarsinom
• Esophageal adenokarsinom
• Bukspyttkjerteladenokarsinom
• Kolangiokarsinom og galleblærekarsinom
• Tynntarmsadenokarsinom b. Fase Ib (ekspansjonsfase)

• Histologisk eller cytologisk bekreftet, avansert ikke-opererbart eller metastatisk kolorektalt adenokarsinom.

  • Pasient som har sviktet alle tilgjengelige konvensjonelle terapier som er kjent for å gi klinisk fordel for sykdommen deres basert på lokale godkjente standarder. For pasienter med tykktarmskreft er tidligere behandling med regorafenib eller TAS-102 valgfritt.
  • Kun fase Ia (doseeskalering): Pasient med enten målbar eller ikke-målbar/ikke-evaluerbar sykdom.
  • Bare fase Ia (utvidet kohort) og fase Ib (ekspansjonsfase): Minst én mållesjon som kan måles nøyaktig per RECIST v.1.1
  • Tilgjengelighet og vilje til å gi en arkivert tumorvevsprøve og gjennomgå tumorbiopsi før behandling. Innsamling av fersk tumorbiopsi før behandling for biomarkøranalyser anses som valgfritt i fase Ia og obligatorisk i fase Ib. Bare ikke-signifikante risikoprosedyrer i henhold til etterforskerens vurdering vil bli brukt for å innhente eventuelle biopsier spesifisert i denne studien. I tilfelle en fersk tumorbiopsi ikke kan oppnås på grunn av tidligere nevnte årsaker, må en arkivert tumorvevsprøve innhentet innen ≤6 måneder etter screening sendes inn. I tilfelle pasienten gjennomgår baseline tumorbiopsi, må en arkivert tumorvevsprøve sendes inn uavhengig av innsamlingsdato.
  • Tilstrekkelig lever-, nyre- og benmargfunksjoner som definert av alle følgende:
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institusjonelt øvre normalnivå (ULN) (≤ 3 x institusjonell ULN for pasient med Gilberts syndrom)
• ALAT og ASAT ≤2,5 x institusjonell ULN (≤5 x institusjonell ULN for pasienter med kjente levermetastaser)
• Serumkreatinin ≤1,5x institusjonell ULN. Hvis kreatinin er > 1,5 x ULN, er pasienten kvalifisert hvis samtidig kreatininclearance ≥ 50 ml/min (>0,05 l/min) (målt eller beregnet ved CKD-EPI-formel eller japansk versjon av CKD-EPI-formel for japanske pasienter).
• ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1000/mm3)
• Blodplater ≥ 100 x 10^9/ L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hemoglobin (Hb) ≥8,5 g/dl, ≥ 85 g/L eller ≥ 5,3 mmol/L (uten transfusjon innen forrige uke)

• Serumlipase ≤ 1,5 institusjonell ULN

  • Gjenoppretting fra eventuelle uønskede hendelser i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 av tidligere anti-kreftbehandlinger til baseline eller CTCAE grad 1, bortsett fra alopecia CTCAE grad 2, sensorisk perifer nevropati CTCAE grad ≤ 2 eller vurdert som ikke klinisk betydelige.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1
  • Forventet levealder ≥ 3 måneder etter utrederens oppfatning
  • Av lovlig voksen alder (i henhold til lokal lovgivning) ved screening
  • Signert og datert skriftlig informert samtykke i samsvar med ICH-GCP og lokal lovgivning før opptak til rettssaken.
  • Mannlige eller kvinnelige pasienter. Kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn som kan bli far til et barn, må være klare og i stand til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder i henhold til ICH M3 (R2) som resulterer i en lav feilrate på mindre enn 1 % per år når de brukes konsekvent og riktig.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere systemisk anti-kreftbehandling innenfor den angitte tidsrammen fra siste doseinntak til første dose av prøvebehandling som vist nedenfor:

  • Ethvert ikke-undersøkelseslegemiddel, inkludert anti-angiogene antistoffer (bevacizumab eller ramucirumab) og anti-EGFR-antistoffer (cetuximab eller panitumumab), innen 14 dager.
  • Alle undersøkelsesmedisiner eller andre antistoffer inkludert immunkontrollpunkthemmere, innen 28 dager.
• Strålebehandling innen 4 uker før behandlingsstart. Palliativ strålebehandling for symptomatisk metastase er imidlertid tillatt hvis den er fullført innen 2 uker før behandlingsstart, men må diskuteres med sponsor.
• Enhver alvorlig samtidig sykdom eller medisinsk tilstand som påvirker overholdelse av prøvekravene eller som anses som relevante for evalueringen av effektiviteten eller sikkerheten til utprøvingsmedisinen, slik som nevrologiske, psykiatriske, infeksjonssykdommer eller aktive sår (gastro-intestinale (GI)-kanal, hud) eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med deltagelse i utprøving eller administrering av utprøving av legemidler, og etter etterforskerens vurdering vil gjøre pasienten upassende for å delta i studien. Enhver historie med slag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening.

• Kjent patologisk tilstand i mage-tarmkanalen, leveren og bukspyttkjertelen, unntatt sykdommen som studeres, som kan forstyrre vurderingen av legemiddelsikkerhet eller øke risikoen for toksisitet:

  • inflammatorisk tarmsykdom
  • kronisk pankreatitt
  • andre alvorlige GI patologiske tilstander etter vurdering av etterforskeren, f.eks. autoimmun sykdom med GI-involvering, uforklarlig aktiv diaré CTCAE grad ≥2 i henhold til CTCAE v5.0.
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus.

• Noen av følgende laboratoriebevis på hepatittvirusinfeksjon. Testresultater oppnådd i rutinediagnostikk er akseptable hvis de utføres innen 14 dager før informert samtykkedato:

  • Positive resultater av hepatitt B overflate (HBs) antigen
  • Tilstedeværelse av HBc-antistoff sammen med HBV-DNA
  • Tilstedeværelse av hepatitt C RNA
• Aktive samtidige maligniteter, andre enn den som ble behandlet i denne studien.
• Kronisk alkohol- eller narkotikamisbruk eller enhver tilstand som, etter etterforskerens mening, gjør pasienten til en upålitelig prøvedeltaker eller usannsynlig å overholde protokollkravene eller ikke forventes å fullføre prøven som planlagt.
• Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken; kvinnelige pasienter som ikke samtykker i avbrudd av amming fra starten av studiebehandlingen til innen 30 dager etter siste studiebehandling.
• Tilstedeværelse av ukontrollerte eller symptomatiske hjerne- eller subdurale metastaser. Inkludering av pasienter med hjernemetastaser som har fullført lokal terapi og anses som stabile av utrederen, eller med nylig identifiserte asymptomatiske hjernemetastaser ved screening vil tillates. Bruk av kortikosteroider er tillatt dersom dosen var stabil i minst 1 uke før baseline MR.
• Pasienter som er under rettslig beskyttelse og pasienter som er lovlig institusjonalisert
• Større operasjon (større etter utrederens vurdering) utført innen 3 uker før behandlingsstart eller planlagt innen 3 måneder etter screening, f.eks. hofteprotese.

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek
  • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter (som vurdert av etterforskeren) i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk
  • Pasienter med en ejeksjonsfraksjon (EF)
• Kjent overfølsomhet overfor prøvemedisinen og/eller dens komponenter, dvs. polysorbat 20, natriumsitrat, lysinhydroklorid, sukrose, sitronsyre.