En undersøgelse for at finde en sikker og effektiv dosis af BI 905711 hos patienter med avanceret gastrointestinal cancer

Inklusionskriterier:

- en. Fase Ia (kun dosiseskalering)

Histologisk eller cytologisk bekræftede, fremskredne uoperable eller metastatiske gastrointestinale kræftformer af følgende histologier:

• Kolorektalt adenokarcinom
• Gastrisk adenocarcinom
• Esophageal adenocarcinom
• Adenocarcinom i bugspytkirtlen
• Cholangiocarcinom og galdeblærecarcinom
• Tyndtarmsadenokarcinom b. Fase Ib (ekspansionsfase)

• Histologisk eller cytologisk bekræftet, fremskreden inoperabel eller metastatisk kolorektal adenokarcinom.

  • Patient, der har svigtet alle tilgængelige konventionelle behandlinger, der vides at give klinisk fordel for deres sygdom baseret på lokale godkendte standarder. For patienter med kolorektal cancer er forudgående behandling med regorafenib eller TAS-102 valgfri.
  • Kun fase Ia (dosiseskalering): Patient med enten målbar eller ikke-målbar/ikke-evaluerbar sygdom.
  • Kun fase Ia (udvidet kohorte) og fase Ib (ekspansionsfase): Mindst én mållæsion, der kan måles nøjagtigt pr. RECIST v.1.1
  • Tilgængelighed og vilje til at levere en arkiveret tumorvævsprøve og gennemgå tumorbiopsi før behandling. Indsamlinger af friske tumorbiopsier før behandling til biomarkøranalyser anses for valgfrie i fase Ia og obligatoriske i fase Ib. Kun ikke-signifikante risikoprocedurer efter investigatorens vurdering vil blive brugt til at opnå eventuelle biopsier specificeret i denne undersøgelse. I tilfælde af at en frisk tumorbiopsi ikke kan opnås af førnævnte årsager, skal en arkiveret tumorvævsprøve indhentet inden for ≤6 måneder efter screening. I tilfælde af at patienten gennemgår baseline tumorbiopsi, skal en arkiveret tumorvævsprøve indsendes uanset datoen for indsamlingen.
  • Tilstrækkelige lever-, nyre- og knoglemarvsfunktioner som defineret af alle nedenstående:
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionelt øvre niveau af normal (ULN) (≤ 3 x institutionel ULN for patient med Gilberts syndrom)
• ALT og ASAT ≤2,5 x institutionel ULN (≤5 x institutionel ULN for patienter med kendte levermetastaser)
• Serumkreatinin ≤1,5x institutionel ULN. Hvis kreatinin er > 1,5 x ULN, er patienten berettiget, hvis samtidig kreatininclearance ≥ 50 ml/min (>0,05 l/min) (målt eller beregnet ved CKD-EPI formel eller japansk version af CKD-EPI formel for japanske patienter).
• ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1.000/mm3)
• Blodplader ≥ 100x10^9/ L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hæmoglobin (Hb) ≥8,5 g/dl, ≥ 85 g/L eller ≥ 5,3 mmol/L (uden transfusion inden for den foregående uge)

• Serumlipase ≤ 1,5 institutionel ULN

  • Genopretning fra eventuelle uønskede hændelser i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 af tidligere anti-cancer-terapier til baseline eller CTCAE grad 1, bortset fra alopeci CTCAE grad 2, sensorisk perifer neuropati CTCAE grad ≤ 2 eller anses ikke klinisk væsentlig.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1
  • Forventet levetid ≥ 3 måneder efter investigators vurdering
  • Af lovlig voksen alder (i henhold til lokal lovgivning) ved screening
  • Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med ICH-GCP og lokal lovgivning forud for optagelse i forsøget.
  • Mandlige eller kvindelige patienter. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er i stand til at blive far til et barn, skal være klar til og i stand til at bruge yderst effektive præventionsmetoder i henhold til ICH M3 (R2), der resulterer i en lav fejlrate på mindre end 1 % om året, når de bruges konsekvent og korrekt.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere systemisk anti-cancerbehandling inden for den specificerede tidsramme fra den sidste dosisindtagelse til den første dosis af forsøgsbehandling som vist nedenfor:

  • Ethvert ikke-undersøgelseslægemiddel, inklusive anti-angiogene antistoffer (bevacizumab eller ramucirumab) og anti-EGFR-antistoffer (cetuximab eller panitumumab), inden for 14 dage.
  • Ethvert forsøgslægemiddel eller andre antistoffer, inklusive immunkontrolpunkthæmmere, inden for 28 dage.
• Strålebehandling inden for 4 uger før behandlingsstart. Palliativ strålebehandling for symptomatisk metastaser er dog tilladt, hvis den afsluttes inden for 2 uger før behandlingsstart, men skal drøftes med sponsor.
• Enhver alvorlig samtidig sygdom eller medicinsk tilstand, der påvirker overholdelse af forsøgets krav, eller som anses for relevante for evalueringen af ​​forsøgslægemidlets effektivitet eller sikkerhed, såsom neurologiske, psykiatriske, infektionssygdomme eller aktive sår (mave-tarmkanalen, mave-tarmkanalen), hud) eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med deltagelse i forsøg eller administration af forsøgslægemidler, og efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i forsøget. Enhver historie med slagtilfælde eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening.

• Kendt patologisk tilstand i mave-tarmkanalen, lever og bugspytkirtel, med undtagelse af den undersøgte sygdom, som kan interferere med vurderingen af ​​lægemiddelsikkerhed eller kan øge risikoen for toksicitet:

  • inflammatorisk tarmsygdom
  • kronisk pancreatitis
  • andre alvorlige GI patologiske tilstande efter vurdering af investigator, f.eks. autoimmun sygdom med GI involvering, uforklarlig aktiv diarré CTCAE grad ≥2 ifølge CTCAE v5.0.
• Kendt historie med human immundefektvirusinfektion.

• Enhver af følgende laboratoriebeviser for hepatitisvirusinfektion. Testresultater opnået i rutinediagnostik er acceptable, hvis de udføres inden for 14 dage før datoen for informeret samtykke:

  • Positive resultater af hepatitis B overflade (HBs) antigen
  • Tilstedeværelse af HBc-antistof sammen med HBV-DNA
  • Tilstedeværelse af hepatitis C RNA
• Aktive samtidige maligniteter, andre end den, der blev behandlet i dette forsøg.
• Kronisk alkohol- eller stofmisbrug eller enhver tilstand, der efter investigatorens mening gør patienten til en upålidelig forsøgsdeltager eller usandsynligt, at den overholder protokolkravene eller ikke forventes at gennemføre forsøget som planlagt.
• Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget; kvindelige patienter, som ikke accepterer afbrydelse af amningen fra starten af ​​undersøgelsesbehandlingen til inden for 30 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Tilstedeværelse af ukontrollerede eller symptomatiske hjerne- eller subdurale metastaser. Inkludering af patienter med hjernemetastaser, som har afsluttet lokal terapi og anses for stabile af investigator, eller med nyligt identificerede asymptomatiske hjernemetastaser ved screening vil være tilladt. Brug af kortikosteroider er tilladt, hvis dosis var stabil i mindst 1 uge før baseline MR.
• Patienter, der er under retsbeskyttelse og patienter, der er juridisk institutionaliserede
• Større operation (større efter investigators vurdering) udført inden for 3 uger før behandlingsstart eller planlagt inden for 3 måneder efter screening, f.eks. hofteudskiftning.

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'er, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok
  • Patienter med en ejektionsfraktion (EF)
• Kendt overfølsomhed over for forsøgsmedicinen og/eller dens komponenter, dvs. polysorbat 20, natriumcitrat, lysinhydrochlorid, saccharose, citronsyre.