Un estudio para encontrar una dosis segura y eficaz de BI 905711 en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado

Criterios de inclusión:

- a. Fase Ia (solo aumento de dosis)

Cánceres gastrointestinales avanzados irresecables o metastásicos confirmados histológica o citológicamente de las siguientes histologías:

• Adenocarcinoma colorrectal
• Adenocarcinoma gástrico
• Adenocarcinoma de esófago
• Adenocarcinoma de páncreas
• Colangiocarcinoma y carcinoma de vesícula biliar
• Adenocarcinoma de intestino delgado b. Fase Ib (fase de expansión)

• Adenocarcinoma colorrectal avanzado irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente.

  • Paciente que ha fallado en todas las terapias convencionales disponibles que se sabe que otorgan un beneficio clínico para su enfermedad según los estándares locales aprobados. Para pacientes con cáncer colorrectal, el tratamiento previo con regorafenib o TAS-102 es opcional.
  • Fase Ia (aumento de la dosis) solamente: Paciente con enfermedad medible o no medible/no evaluable.
  • Fase Ia (cohorte ampliada) y Fase Ib (fase de ampliación) únicamente: al menos una lesión diana que se pueda medir con precisión según RECIST v.1.1
  • Disponibilidad y disposición para proporcionar una muestra de tejido tumoral archivada y someterse a una biopsia del tumor antes del tratamiento. Las colecciones de biopsias de tumores frescos previas al tratamiento para análisis de biomarcadores se consideran opcionales en la fase Ia y obligatorias en la fase Ib. Solo se utilizarán procedimientos de riesgo no significativo según el criterio del investigador para obtener las biopsias especificadas en este estudio. En caso de que no se pueda obtener una biopsia de tumor fresco debido a las razones mencionadas anteriormente, se debe enviar una muestra de tejido tumoral archivada obtenida dentro de los ≤6 meses posteriores a la selección. En caso de que el paciente se someta a una biopsia tumoral inicial, se debe enviar una muestra de tejido tumoral archivada, independientemente de la fecha de recolección.
  • Funciones hepáticas, renales y de la médula ósea adecuadas definidas por todo lo siguiente:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x nivel superior institucional de la normalidad (ULN) (≤ 3 x ULN institucional para pacientes con síndrome de Gilbert)
• ALT y AST ≤2,5 x ULN institucional (≤5 x ULN institucional para pacientes con metástasis hepática conocida)
• Creatinina sérica ≤1.5x LSN institucional. Si la creatinina es > 1,5 x ULN, el paciente es elegible si el aclaramiento de creatinina concurrente es ≥ 50 ml/min (> 0,05 L/min) (medido o calculado mediante la fórmula CKD-EPI o la versión japonesa de la fórmula CKD-EPI para pacientes japoneses).
• RAN ≥ 1,0 x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1000/mm3)
• Plaquetas ≥ 100x10^9/ L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hemoglobina (Hb) ≥8,5 g/dl, ≥ 85 g/l o ≥ 5,3 mmol/l (sin transfusión en la semana anterior)

• Lipasa sérica ≤ 1,5 LSN institucional

  • Recuperación de cualquier evento adverso de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 de terapias anticancerígenas previas al inicio o CTCAE grado 1, excepto alopecia CTCAE grado 2, neuropatía periférica sensorial CTCAE grado ≤ 2 o no considerada clínicamente importante.
  • Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 1
  • Esperanza de vida ≥ 3 meses en opinión del investigador
  • Mayor de edad (según la legislación local) en el momento de la selección
  • Consentimiento informado por escrito firmado y fechado de acuerdo con ICH-GCP y la legislación local antes de la admisión al ensayo.
  • Pacientes masculinos o femeninos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar preparados y ser capaces de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos según ICH M3 (R2) que resulten en una baja tasa de falla de menos del 1 % por año cuando se usan de manera constante y correctamente

Criterio de exclusión:

• Tratamiento anticanceroso sistémico previo dentro del plazo especificado desde la toma de la última dosis hasta la primera dosis del tratamiento de prueba, como se muestra a continuación:

  • Cualquier fármaco que no esté en fase de investigación, incluidos los anticuerpos antiangiogénicos (bevacizumab o ramucirumab) y los anticuerpos anti-EGFR (cetuximab o panitumumab), en un plazo de 14 días.
  • Cualquier fármaco en investigación u otros anticuerpos, incluidos los inhibidores del punto de control inmunitario, en un plazo de 28 días.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento. Sin embargo, la radioterapia paliativa para la metástasis sintomática está permitida si se completa dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento, pero debe discutirse con el patrocinador.
• Cualquier enfermedad concomitante grave o condición médica que afecte el cumplimiento de los requisitos del Ensayo o que se considere relevante para la evaluación de la eficacia o seguridad del fármaco del ensayo, como enfermedad neurológica, psiquiátrica, infecciosa o úlceras activas (tracto gastrointestinal (GI), piel) o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del fármaco del ensayo y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en el ensayo. Cualquier historial de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección.

• Condición patológica conocida del tracto GI, hígado y páncreas, excluida la enfermedad en estudio, que puede interferir con la evaluación de la seguridad del medicamento o puede aumentar el riesgo de toxicidad:

  • Enfermedad inflamatoria intestinal
  • Pancreatitis crónica
  • otras afecciones patológicas GI graves a juicio del investigador, p. enfermedad autoinmune con afectación gastrointestinal, diarrea activa inexplicada grado CTCAE ≥2 según CTCAE v5.0.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.

• Cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio de infección por el virus de la hepatitis. Los resultados de las pruebas obtenidas en los diagnósticos de rutina son aceptables si se realizan dentro de los 14 días anteriores a la fecha del consentimiento informado:

  • Resultados positivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs)
  • Presencia de anticuerpo HBc junto con HBV-DNA
  • Presencia de ARN de hepatitis C
• Neoplasias malignas concomitantes activas, distintas de la tratada en este ensayo.
• Abuso crónico de alcohol o drogas o cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente sea un participante poco confiable del ensayo o que sea poco probable que cumpla con los requisitos del protocolo o que no se espere que complete el ensayo según lo programado.
• Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo; Pacientes mujeres que no estén de acuerdo con la interrupción de la lactancia materna desde el inicio del tratamiento del estudio hasta los 30 días posteriores al último tratamiento del estudio.
• Presencia de metástasis cerebrales o subdurales no controladas o sintomáticas. Se permitirá la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales que hayan completado la terapia local y el investigador los considere estables, o con metástasis cerebrales asintomáticas recientemente identificadas en la selección. Se permite el uso de corticosteroides si la dosis se mantuvo estable durante al menos 1 semana antes de la RM de referencia.
• Pacientes que se encuentran bajo protección judicial y pacientes legalmente institucionalizados
• Cirugía mayor (mayor según la evaluación del investigador) realizada dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento o planificada dentro de los 3 meses posteriores a la selección, p. reemplazo de cadera.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT corregido en reposo (QTc) >470 ms
  • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado
  • Pacientes con fracción de eyección (FE)
• Hipersensibilidad conocida al medicamento del ensayo y/o a sus componentes, es decir, polisorbato 20, citrato de sodio, clorhidrato de lisina, sacarosa, ácido cítrico.