Studie k nalezení bezpečné a účinné dávky BI 905711 u pacientů s pokročilou rakovinou gastrointestinálního traktu

Kritéria pro zařazení:

- a Fáze Ia (pouze eskalace dávky)

Histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé neresekabilní nebo metastatické karcinomy trávicího traktu následujících histologií:

• Kolorektální adenokarcinom
• Adenokarcinom žaludku
• Adenokarcinom jícnu
• Adenokarcinom pankreatu
• Cholangiokarcinom a karcinom žlučníku
• Adenokarcinom tenkého střeva b. Fáze Ib (fáze expanze)

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý neresekabilní nebo metastazující kolorektální adenokarcinom.

  • Pacient, který selhal u všech dostupných konvenčních terapií, o nichž je známo, že jejich onemocnění přináší klinický přínos na základě místních schválených standardů. U pacientů s kolorektálním karcinomem je předchozí léčba regorafenibem nebo TAS-102 volitelná.
  • Pouze fáze Ia (eskalace dávky): Pacient s měřitelným nebo neměřitelným/nehodnotitelným onemocněním.
  • Pouze fáze Ia (rozšířená kohorta) a fáze Ib (expanzní fáze): Alespoň jedna cílová léze, kterou lze přesně změřit podle RECIST v.1.1
  • Dostupnost a ochota poskytnout archivovaný vzorek nádorové tkáně a podstoupit biopsii nádoru před léčbou. Odběry čerstvé biopsie nádoru před léčbou pro analýzy biomarkerů jsou považovány za volitelné ve fázi Ia a za povinné ve fázi Ib. K získání biopsií specifikovaných v této studii budou použity pouze postupy s nevýznamným rizikem podle úsudku zkoušejícího. V případě, že z výše uvedených důvodů nelze získat čerstvou biopsii nádoru, musí být předložen archivovaný vzorek nádorové tkáně získaný během ≤ 6 měsíců od screeningu. V případě, že pacient podstoupí základní biopsii nádoru, musí být předložen archivovaný vzorek nádorové tkáně bez ohledu na datum odběru.
  • Adekvátní funkce jater, ledvin a kostní dřeně, jak je definováno všemi níže uvedenými:
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní úroveň normálu (ULN) (≤ 3 x ústavní ULN u pacienta s Gilbertovým syndromem)
• ALT a AST ≤ 2,5 x ústavní ULN (≤ 5 x ústavní ULN pro pacienty se známými jaterními metastázami)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5x ústavní ULN. Pokud je kreatinin > 1,5 x ULN, je pacient způsobilý, pokud je souběžná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (>0,05 l/min) (měřeno nebo vypočteno podle vzorce CKD-EPI nebo japonské verze vzorce CKD-EPI pro japonské pacienty).
• ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1 000/mm3)
• Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hemoglobin (Hb) ≥ 8,5 g/dl, ≥ 85 g/l nebo ≥ 5,3 mmol/l (bez transfuze v předchozím týdnu)

• Sérová lipáza ≤ 1,5 ústavní ULN

  • Zotavení z jakýchkoli nežádoucích příhod podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 předchozích protinádorových terapií na výchozí hodnotu nebo CTCAE stupeň 1, s výjimkou alopecie CTCAE stupně 2, senzorické periferní neuropatie CTCAE stupně ≤ 2 nebo považovány za neklinicky významný.
  • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
  • Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce podle názoru zkoušejícího
  • Zákonná plnoletost (podle místní legislativy) při screeningu
  • Před přijetím do studie podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu s ICH-GCP a místní legislativou.
  • Pacienti mužského nebo ženského pohlaví. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži schopní zplodit dítě musí být připraveni a schopni používat vysoce účinné metody antikoncepce podle ICH M3 (R2), které mají za následek nízkou míru selhání nižší než 1 % ročně, pokud se používají důsledně. a správně.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí systémová protinádorová léčba ve stanoveném časovém rámci od podání poslední dávky do první dávky zkušební léčby, jak je uvedeno níže:

  • Jakékoli nezkoumané léčivo, včetně antiangiogenních protilátek (bevacizumab nebo ramucirumab) a anti-EGFR protilátek (cetuximab nebo panitumumab), do 14 dnů.
  • Jakýkoli zkoumaný lék nebo jiné protilátky, včetně inhibitorů imunitního kontrolního bodu, do 28 dnů.
• Radiační terapie do 4 týdnů před zahájením léčby. Paliativní radioterapie pro symptomatické metastázy je však povolena, pokud je dokončena do 2 týdnů před zahájením léčby, ale musí být projednána se sponzorem.
• Jakékoli závažné doprovodné onemocnění nebo zdravotní stav ovlivňující soulad s požadavky studie nebo které jsou považovány za relevantní pro hodnocení účinnosti nebo bezpečnosti zkušebního léku, jako jsou neurologické, psychiatrické, infekční onemocnění nebo aktivní vředy (gastrointestinální (GI) trakt), kožní) nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není pro vstup do studie vhodný. Jakákoli anamnéza cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu během 6 měsíců před screeningem.

• Známý patologický stav GI traktu, jater a slinivky břišní, s výjimkou studovaného onemocnění, který může interferovat s hodnocením bezpečnosti léčiva nebo může zvýšit riziko toxicity:

  • zánětlivé onemocnění střev
  • chronická pankreatitida
  • jiné závažné GI patologické stavy na základě posouzení zkoušejícího, např. autoimunitní onemocnění s postižením GI, nevysvětlený aktivní průjem CTCAE stupeň ≥2 podle CTCAE v5.0.
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience.

• Jakýkoli z následujících laboratorních důkazů infekce virem hepatitidy. Výsledky testů získané v rámci rutinní diagnostiky jsou přijatelné, pokud jsou provedeny do 14 dnů před datem informovaného souhlasu:

  • Pozitivní výsledky povrchového antigenu hepatitidy B (HBs).
  • Přítomnost HBc protilátky spolu s HBV-DNA
  • Přítomnost RNA hepatitidy C
• Aktivní souběžné malignity, jiné než ty, které byly léčeny v této studii.
• Chronické zneužívání alkoholu nebo drog nebo jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí z pacienta nespolehlivého účastníka studie nebo je nepravděpodobné, že by dodržel požadavky protokolu nebo se u něj neočekává, že dokončí studii podle plánu.
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie; pacientky, které nesouhlasí s přerušením kojení od zahájení studijní léčby do 30 dnů po poslední studijní léčbě.
• Přítomnost nekontrolovaných nebo symptomatických mozkových nebo subdurálních metastáz. Bude povoleno zařazení pacientů s mozkovými metastázami, kteří dokončili lokální terapii a jsou zkoušejícím považováni za stabilní, nebo s nově identifikovanými asymptomatickými mozkovými metastázami při screeningu. Použití kortikosteroidů je povoleno, pokud byla dávka stabilní alespoň 1 týden před výchozí hodnotou MRI.
• Pacienti, kteří jsou pod soudní ochranou a pacienti, kteří jsou legálně institucionalizováni
• Velký chirurgický zákrok (závažný podle hodnocení zkoušejícího) provedený do 3 týdnů před zahájením léčby nebo plánovaný do 3 měsíců po screeningu, např. náhrada kyčelního kloubu.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 msec
  • Jakékoli klinicky důležité abnormality (jak zhodnotí zkoušející) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  • Pacienti s ejekční frakcí (EF)
• Známá přecitlivělost na zkušební lék a/nebo jeho složky, tj. polysorbát 20, citrát sodný, lysin hydrochlorid, sacharózu, kyselinu citrónovou.