Eine Studie zur Ermittlung einer sicheren und wirksamen Dosis von BI 905711 bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs

Einschlusskriterien:

- a. Phase Ia (nur Dosiseskalation)

Histologisch oder zytologisch bestätigter, fortgeschrittener, inoperabler oder metastasierter Magen-Darm-Krebs der folgenden Histologien:

• Kolorektales Adenokarzinom
• Adenokarzinom des Magens
• Ösophagus-Adenokarzinom
• Adenokarzinom des Pankreas
• Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom
• Adenokarzinom des Dünndarms b. Phase Ib (Ausbauphase)

• Histologisch oder zytologisch bestätigtes, fortgeschrittenes, inoperables oder metastasiertes kolorektales Adenokarzinom.

  • Patienten, bei denen alle verfügbaren konventionellen Therapien versagt haben, von denen bekannt ist, dass sie basierend auf lokal anerkannten Standards einen klinischen Nutzen für ihre Krankheit bringen. Bei Patienten mit Darmkrebs ist eine vorherige Behandlung mit Regorafenib oder TAS-102 optional.
  • Nur Phase Ia (Dosiseskalation): Patient mit entweder messbarer oder nicht messbarer/nicht auswertbarer Erkrankung.
  • Nur Phase Ia (erweiterte Kohorte) und Phase Ib (Erweiterungsphase): Mindestens eine Zielläsion, die gemäß RECIST v.1.1 genau gemessen werden kann
  • Verfügbarkeit und Bereitschaft, eine archivierte Tumorgewebeprobe bereitzustellen und sich vor der Behandlung einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Die Entnahme frischer Tumorbiopsien vor der Behandlung für Biomarkeranalysen gilt in Phase Ia als optional und in Phase Ib als obligatorisch. Nur Verfahren mit nicht signifikantem Risiko nach Einschätzung des Prüfarztes werden verwendet, um Biopsien zu erhalten, die in dieser Studie angegeben sind. Falls aus den oben genannten Gründen keine frische Tumorbiopsie gewonnen werden kann, muss eine archivierte Tumorgewebeprobe eingereicht werden, die innerhalb von ≤6 Monaten nach dem Screening gewonnen wurde. Falls sich der Patient einer Baseline-Tumorbiopsie unterzieht, muss unabhängig vom Entnahmedatum eine archivierte Tumorgewebeprobe eingereicht werden.
  • Angemessene Leber-, Nieren- und Knochenmarkfunktionen, wie durch alle nachstehenden Definitionen definiert:
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutioneller oberer Normalwert (ULN) (≤ 3 x institutioneller ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
• ALT und AST ≤ 2,5 x ULN der Institution (≤ 5 x ULN der Institution für Patienten mit bekannten Lebermetastasen)
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN. Wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist, ist der Patient geeignet, wenn die gleichzeitige Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (> 0,05 l/min) (gemessen oder berechnet mit der CKD-EPI-Formel oder der japanischen Version der CKD-EPI-Formel für japanische Patienten).
• ANC ≥ 1,0 x 10^9/l (≥ 1,0 x 10^3/μl, ≥ 1.000/mm3)
• Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hämoglobin (Hb) ≥ 8,5 g/dl, ≥ 85 g/L oder ≥ 5,3 mmol/L (ohne Transfusion innerhalb der Vorwoche)

• Serumlipase ≤ 1,5 institutionelle ULN

  • Genesung von unerwünschten Ereignissen gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 früherer Krebstherapien bis zum Ausgangswert oder CTCAE-Grad 1, mit Ausnahme von Alopezie CTCAE-Grad 2, sensorischer peripherer Neuropathie CTCAE-Grad ≤ 2 oder klinisch als nicht erachtet von Bedeutung.
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
  • Lebenserwartung ≥ 3 Monate nach Meinung des Prüfarztes
  • Volljährig (gemäß lokaler Gesetzgebung) zum Screening
  • Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH-GCP und lokaler Gesetzgebung vor Zulassung zur Studie.
  • Männliche oder weibliche Patienten. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und zeugungsfähige Männer müssen bereit und in der Lage sein, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung gemäß ICH M3 (R2) anzuwenden, die bei konsequenter Anwendung zu einer niedrigen Misserfolgsrate von weniger als 1 % pro Jahr führen und richtig.

Ausschlusskriterien:

• Frühere systemische Krebstherapie innerhalb des angegebenen Zeitrahmens von der letzten Dosiseinnahme bis zur ersten Dosis der Studienbehandlung, wie unten dargestellt:

  • Alle nicht in der Prüfung befindlichen Arzneimittel, einschließlich anti-angiogener Antikörper (Bevacizumab oder Ramucirumab) und Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab), innerhalb von 14 Tagen.
  • Alle Prüfpräparate oder andere Antikörper, einschließlich Immuncheckpoint-Inhibitoren, innerhalb von 28 Tagen.
• Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn. Eine palliative Strahlentherapie bei symptomatischer Metastasierung ist jedoch zulässig, wenn sie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen wird, muss jedoch mit dem Sponsor besprochen werden.
• Alle schwerwiegenden Begleiterkrankungen oder medizinischen Zustände, die die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen oder die als relevant für die Bewertung der Wirksamkeit oder Sicherheit des Studienmedikaments angesehen werden, wie z. B. neurologische, psychiatrische, infektiöse Erkrankungen oder aktive Geschwüre (Magen-Darm-Trakt Haut) oder Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden. Jede Vorgeschichte von Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.

• Bekannter pathologischer Zustand des Gastrointestinaltrakts, der Leber und der Bauchspeicheldrüse, mit Ausnahme der untersuchten Krankheit, der die Beurteilung der Arzneimittelsicherheit beeinträchtigen oder das Toxizitätsrisiko erhöhen kann:

  • entzündliche Darmerkrankung
  • chronische Pankreatitis
  • andere schwerwiegende gastrointestinale pathologische Zustände nach Ermessen des Prüfarztes, z. Autoimmunerkrankung mit Beteiligung des Gastrointestinaltrakts, ungeklärter aktiver Durchfall CTCAE-Grad ≥2 gemäß CTCAE v5.0.
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.

• Einer der folgenden Labornachweise einer Hepatitis-Virusinfektion. Testergebnisse aus der Routinediagnostik sind akzeptabel, wenn sie innerhalb von 14 Tagen vor dem Datum der Einverständniserklärung durchgeführt werden:

  • Positive Ergebnisse des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBs).
  • Vorhandensein von HBc-Antikörper zusammen mit HBV-DNA
  • Vorhandensein von Hepatitis-C-RNA
• Aktive begleitende maligne Erkrankungen, außer der in dieser Studie behandelten.
• Chronischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder ein Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem unzuverlässigen Studienteilnehmer macht oder die Protokollanforderungen wahrscheinlich nicht einhält oder die Studie voraussichtlich nicht wie geplant abschließen wird.
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen; Patientinnen, die einer Unterbrechung des Stillens ab Beginn der Studienbehandlung bis 30 Tage nach der letzten Studienbehandlung nicht zustimmen.
• Vorhandensein von unkontrollierten oder symptomatischen Hirn- oder subduralen Metastasen. Die Aufnahme von Patienten mit Hirnmetastasen, die die lokale Therapie abgeschlossen haben und vom Prüfarzt als stabil angesehen werden, oder mit neu identifizierten asymptomatischen Hirnmetastasen beim Screening ist zulässig. Die Anwendung von Kortikosteroiden ist erlaubt, wenn die Dosis mindestens 1 Woche vor der Ausgangs-MRT stabil war.
• Patienten, die unter gerichtlichem Schutz stehen, und Patienten, die gesetzlich untergebracht sind
• Größere Operation (größer nach Einschätzung des Prüfarztes), die innerhalb von 3 Wochen vor Behandlungsbeginn durchgeführt oder innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening geplant wurde, z. Hüftersatz.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Ruhekorrigiertes QT-Intervall (QTc) >470 ms
  • Alle klinisch relevanten Anomalien (wie vom Prüfarzt beurteilt) in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
  • Patienten mit einer Ejektionsfraktion (EF)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Studienmedikation und/oder ihre Bestandteile, d. h. Polysorbat 20, Natriumcitrat, Lysinhydrochlorid, Saccharose, Zitronensäure.