Uno studio per trovare una dose sicura ed efficace di BI 905711 in pazienti con carcinoma gastrointestinale avanzato

Criterio di inclusione:

- un. Fase Ia (solo incremento della dose)

Tumori gastrointestinali avanzati istologicamente o citologicamente confermati, non resecabili o metastatici delle seguenti istologie:

• Adenocarcinoma colorettale
• Adenocarcinoma gastrico
• Adenocarcinoma esofageo
• Adenocarcinoma pancreatico
• Colangiocarcinoma e carcinoma della colecisti
• Adenocarcinoma dell'intestino tenue b. Fase Ib (fase di espansione)

• Adenocarcinoma colorettale avanzato non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.

  • Pazienti che hanno fallito tutte le terapie convenzionali disponibili note per conferire benefici clinici per la loro malattia sulla base di standard locali approvati. Per i pazienti con carcinoma del colon-retto, il trattamento precedente con regorafenib o TAS-102 è facoltativo.
  • Solo fase Ia (incremento della dose): Pazienti con malattia misurabile o non misurabile/non valutabile.
  • Solo fase Ia (coorte espansa) e fase Ib (fase di espansione): almeno una lesione target che può essere accuratamente misurata secondo RECIST v.1.1
  • Disponibilità e disponibilità a fornire un campione di tessuto tumorale archiviato e a sottoporsi a biopsia tumorale prima del trattamento. Le raccolte di biopsie tumorali fresche pre-trattamento per l'analisi dei biomarcatori sono considerate facoltative nella fase Ia e obbligatorie nella fase Ib. Verranno utilizzate solo procedure di rischio non significative secondo il giudizio dello sperimentatore per ottenere qualsiasi biopsia specificata in questo studio. Nel caso in cui non sia possibile ottenere una nuova biopsia del tumore per i motivi sopra menzionati, è necessario presentare un campione di tessuto tumorale archiviato ottenuto entro ≤6 mesi dallo screening. Nel caso in cui il paziente venga sottoposto a biopsia del tumore al basale, è necessario inviare un campione di tessuto tumorale archiviato indipendentemente dalla data di prelievo.
  • Adeguate funzioni epatiche, renali e del midollo osseo come definite da tutti i seguenti:
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (Upper Level of Normal) istituzionale (≤ 3 x ULN istituzionale per pazienti con sindrome di Gilbert)
• ALT e AST ≤2,5 x ULN istituzionale (≤5 x ULN istituzionale per pazienti con metastasi epatiche note)
• Creatinina sierica ≤1,5x ULN istituzionale. Se la creatinina è > 1,5 x ULN, il paziente è idoneo se la concomitante clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (>0,05 L/min) (misurata o calcolata con la formula CKD-EPI o la versione giapponese della formula CKD-EPI per i pazienti giapponesi).
• ANC ≥ 1,0x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1.000/mm3)
• Piastrine ≥ 100x10^9/L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Emoglobina (Hb) ≥8,5 g/dl, ≥ 85 g/L o ≥ 5,3 mmol/L (senza trasfusione nella settimana precedente)

• Lipasi sierica ≤ 1,5 ULN istituzionale

  • Recupero da qualsiasi evento avverso secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 di precedenti terapie antitumorali al basale o al grado 1 CTCAE, ad eccezione dell'alopecia grado 2 CTCAE, della neuropatia periferica sensoriale grado CTCAE ≤ 2 o considerato non clinicamente significativo.
  • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
  • Aspettativa di vita ≥ 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore
  • Di età adulta legale (secondo la legislazione locale) allo screening
  • Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con ICH-GCP e la legislazione locale prima dell'ammissione allo studio.
  • Pazienti maschi o femmine. Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini in grado di generare un figlio devono essere pronti e in grado di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci per ICH M3 (R2) che si traducono in un basso tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzati in modo coerente e correttamente.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia antitumorale sistemica entro il periodo di tempo specificato dall'ultima assunzione della dose alla prima dose del trattamento di prova, come mostrato di seguito:

  • Qualsiasi farmaco non sperimentale, inclusi anticorpi anti-angiogenici (bevacizumab o ramucirumab) e anticorpi anti-EGFR (cetuximab o panitumumab), entro 14 giorni.
  • Qualsiasi farmaco sperimentale o altri anticorpi inclusi gli inibitori del checkpoint immunitario, entro 28 giorni.
• Radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento. Tuttavia, la radioterapia palliativa per metastasi sintomatiche è consentita se completata entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento, ma deve essere discussa con lo sponsor.
• Qualsiasi grave malattia concomitante o condizione medica che influisca sulla conformità ai requisiti della sperimentazione o che sia considerata rilevante per la valutazione dell'efficacia o della sicurezza del farmaco sperimentale, come malattie neurologiche, psichiatriche, infettive o ulcere attive (tratto gastro-intestinale (GI), pelle) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco allo studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso nello studio. Qualsiasi storia di ictus o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti lo screening.

• Condizione patologica nota del tratto gastrointestinale, del fegato e del pancreas, esclusa la malattia oggetto di studio, che può interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco o può aumentare il rischio di tossicità:

  • malattia infiammatoria intestinale
  • pancreatite cronica
  • altre gravi condizioni patologiche gastrointestinali a giudizio dello sperimentatore, ad es. malattia autoimmune con coinvolgimento gastrointestinale, diarrea attiva inspiegabile grado CTCAE ≥2 secondo CTCAE v5.0.
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana.

• Una qualsiasi delle seguenti prove di laboratorio di infezione da virus dell'epatite. I risultati dei test ottenuti nella diagnostica di routine sono accettabili se eseguiti entro 14 giorni prima della data del consenso informato:

  • Risultati positivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBs).
  • Presenza di anticorpi HBc insieme a HBV-DNA
  • Presenza di RNA dell'epatite C
• Neoplasie concomitanti attive, diverse da quella trattata in questo studio.
• Abuso cronico di alcol o droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda il paziente un partecipante inaffidabile alla sperimentazione o improbabile che rispetti i requisiti del protocollo o non si prevede che completi la sperimentazione come programmato.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante lo studio; pazienti di sesso femminile che non acconsentono all'interruzione dell'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio.
• Presenza di metastasi cerebrali o subdurali incontrollate o sintomatiche. Sarà consentito l'inclusione di pazienti con metastasi cerebrali che hanno completato la terapia locale e sono considerati stabili dallo sperimentatore, o con metastasi cerebrali asintomatiche recentemente identificate allo screening. L'uso di corticosteroidi è consentito se la dose è rimasta stabile per almeno 1 settimana prima della RM basale.
• Pazienti sottoposti a tutela giudiziaria e pazienti legalmente istituzionalizzati
• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguita entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento o pianificata entro 3 mesi dopo lo screening, ad es. sostituzione dell'anca.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT corretto a riposo (QTc) >470 msec
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
  • Pazienti con frazione di eiezione (EF)
• Ipersensibilità nota al farmaco sperimentale e/o ai suoi componenti, ad esempio polisorbato 20, sodio citrato, lisina cloridrato, saccarosio, acido citrico.