Исследование по поиску безопасной и эффективной дозы BI 905711 у пациентов с распространенным раком желудочно-кишечного тракта

Критерии включения:

- а. Фаза Ia (только повышение дозы)

Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный нерезектабельный или метастатический рак желудочно-кишечного тракта со следующими гистологическими признаками:

• Колоректальная аденокарцинома
• Аденокарцинома желудка
• Аденокарцинома пищевода
• Аденокарцинома поджелудочной железы
• Холангиокарцинома и рак желчного пузыря
• Аденокарцинома тонкой кишки б. Фаза Ib (фаза расширения)

• Гистологически или цитологически подтвержденная распространенная нерезектабельная или метастатическая колоректальная аденокарцинома.

  • Пациент, которому не помогли все доступные традиционные методы лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу при его заболевании на основе утвержденных местных стандартов. Для пациентов с колоректальным раком предварительное лечение регорафенибом или TAS-102 не является обязательным.
  • Только фаза Ia (повышение дозы): пациент с измеримым или неизмеримым/неоцениваемым заболеванием.
  • Только фаза Ia (расширенная когорта) и фаза Ib (фаза расширения): по крайней мере одно целевое поражение, которое можно точно измерить в соответствии с RECIST v.1.1.
  • Наличие и готовность предоставить архивный образец опухолевой ткани и пройти биопсию опухоли перед лечением. Сбор свежей биопсии опухоли до лечения для анализа биомаркеров считается необязательным в фазе Ia и обязательным в фазе Ib. По мнению исследователя, для получения любых биопсий, указанных в этом исследовании, будут использоваться только процедуры с незначительным риском. В случае, если свежая биопсия опухоли не может быть получена по вышеуказанным причинам, необходимо представить архивный образец опухолевой ткани, полученный в течение ≤6 месяцев после скрининга. В случае, если пациенту проводится базовая биопсия опухоли, архивный образец опухолевой ткани должен быть представлен независимо от даты сбора.
  • Адекватная функция печени, почек и костного мозга, определяемая всем нижеперечисленным:
• Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний уровень нормы (ВГН) в учреждениях (≤ 3 x ВГН в учреждениях для пациентов с синдромом Жильбера)
• АЛТ и АСТ ≤2,5 x ВГН учреждения (≤5 x ВГН учреждения для пациентов с известными метастазами в печень)
• Креатинин сыворотки ≤1,5x установленной ВГН. Если уровень креатинина > 1,5 x ULN, пациент соответствует критериям, если одновременный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (>0,05 л/мин) (измеренный или рассчитанный по формуле CKD-EPI или японской версии формулы CKD-EPI для японских пациентов).
• ANC ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л (≥ 1,0 x 10 ^ 3 / мкл, ≥ 1000 / мм3)
• Тромбоциты ≥ 100x10^9/л (≥ 100x10^3/мкл, ≥ 100x10^3/мм3)
• Гемоглобин (Hb) ≥8,5 г/дл, ≥ 85 г/л или ≥ 5,3 ммоль/л (без переливания в течение предыдущей недели)

• Липаза сыворотки ≤ 1,5 институциональной ВГН

  • Восстановление после любых нежелательных явлений в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 5.0 предыдущих противоопухолевых терапий до исходного уровня или степени 1 по шкале CTCAE, за исключением алопеции степени 2 по шкале CTCAE, сенсорной периферической невропатии степени по CTCAE ≤ 2 или считается клинически отсутствующей значительный.
  • Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
  • Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев по мнению исследователя
  • Совершеннолетие (согласно местному законодательству) при скрининге
  • Подписанное и датированное письменное информированное согласие в соответствии с ICH-GCP и местным законодательством до включения в исследование.
  • Пациенты мужского или женского пола. Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины, способные стать отцами, должны быть готовы и способны использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью в соответствии с ICH M3 (R2), которые при постоянном использовании приводят к низкой частоте неудач — менее 1% в год. и правильно.

Критерий исключения:

• Предыдущая системная противораковая терапия в течение указанного периода времени от приема последней дозы до первой дозы пробного лечения, как показано ниже:

  • Любой неисследуемый препарат, включая антиангиогенные антитела (бевацизумаб или рамуцирумаб) и антитела к EGFR (цетуксимаб или панитумумаб), в течение 14 дней.
  • Любой исследуемый препарат или другие антитела, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, в течение 28 дней.
• Лучевая терапия в течение 4 недель до начала лечения. Тем не менее, паллиативная лучевая терапия симптоматических метастазов разрешена, если она завершена в течение 2 недель до начала лечения, но это необходимо обсудить со спонсором.
• Любое серьезное сопутствующее заболевание или заболевание, влияющее на соблюдение требований исследования или считающееся важным для оценки эффективности или безопасности исследуемого препарата, например, неврологическое, психиатрическое, инфекционное заболевание или активная язва (желудочно-кишечного тракта, кожа) или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в исследовании. Любой инсульт или инфаркт миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев до скрининга.

• Известное патологическое состояние желудочно-кишечного тракта, печени и поджелудочной железы, за исключением исследуемого заболевания, которое может помешать оценке безопасности препарата или увеличить риск токсичности:

  • воспалительное заболевание кишечника
  • хронический панкреатит
  • другие серьезные патологические состояния желудочно-кишечного тракта по мнению исследователя, например. аутоиммунное заболевание с поражением ЖКТ, необъяснимая активная диарея Ст. CTCAE ≥2 в соответствии с CTCAE v5.0.
• Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека.

• Любой из следующих лабораторных признаков инфекции вирусом гепатита. Результаты теста, полученные в ходе плановой диагностики, приемлемы, если они были проведены в течение 14 дней до даты информированного согласия:

  • Положительные результаты поверхностного (HBs) антигена гепатита В
  • Наличие антител HBc вместе с HBV-ДНК
  • Наличие РНК гепатита С
• Активные сопутствующие злокачественные новообразования, кроме того, которое лечили в этом испытании.
• Хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками или любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента ненадежным участником исследования, или маловероятно, что он будет выполнять требования протокола, или ожидается, что исследование не будет завершено в соответствии с графиком.
• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования; пациентки женского пола, не согласные на прерывание грудного вскармливания с начала исследуемого лечения до 30 дней после последнего исследуемого лечения.
• Наличие неконтролируемых или симптоматических метастазов в мозг или субдуральные метастазы. Будет разрешено включение пациентов с метастазами в головной мозг, завершивших местную терапию и признанных исследователем стабильными, или с недавно выявленными бессимптомными метастазами в головной мозг при скрининге. Использование кортикостероидов разрешено, если доза была стабильной в течение как минимум 1 недели до исходного МРТ.
• Пациенты, находящиеся под судебной защитой, и пациенты, находящиеся в лечебных учреждениях на законных основаниях
• Обширная операция (большая по оценке исследователя), выполненная в течение 3 недель до начала лечения или запланированная в течение 3 месяцев после скрининга, т.е. замена тазобедренного сустава.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс
  • Любые клинически важные отклонения (по оценке исследователя) ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени
  • Пациенты с фракцией выброса (ФВ)
• Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату и/или его компонентам, т.е. полисорбату 20, цитрату натрия, гидрохлориду лизина, сахарозе, лимонной кислоте.