Badanie mające na celu znalezienie bezpiecznej i skutecznej dawki BI 905711 u pacjentów z zaawansowanym rakiem przewodu pokarmowego

Kryteria przyjęcia:

- a. Faza Ia (tylko zwiększanie dawki)

Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, zaawansowany nieoperacyjny lub przerzutowy rak przewodu pokarmowego o następującej histologii:

• Gruczolakorak jelita grubego
• Gruczolakorak żołądka
• Gruczolakorak przełyku
• Gruczolakorak trzustki
• Cholangiocarcinoma i rak pęcherzyka żółciowego
• gruczolakorak jelita cienkiego b. Faza Ib (faza ekspansji)

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, zaawansowany gruczolakorak jelita grubego nieoperacyjny lub z przerzutami.

  • Pacjent, u którego zawiodły wszystkie dostępne konwencjonalne terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne w ich chorobie w oparciu o zatwierdzone lokalnie standardy. W przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego wcześniejsze leczenie regorafenibem lub TAS-102 jest opcjonalne.
  • Tylko faza Ia (zwiększanie dawki): pacjent z mierzalną lub niemierzalną/niemożliwą do oceny chorobą.
  • Tylko faza Ia (kohorta rozszerzona) i faza Ib (faza ekspansji): Co najmniej jedna zmiana docelowa, którą można dokładnie zmierzyć zgodnie z RECIST v.1.1
  • Dostępność i gotowość do dostarczenia zarchiwizowanej próbki tkanki nowotworowej i poddania się biopsji guza przed leczeniem. Pobranie świeżej biopsji guza przed leczeniem do analizy biomarkerów jest uważane za opcjonalne w fazie Ia i obowiązkowe w fazie Ib. W celu uzyskania jakichkolwiek biopsji określonych w tym badaniu zostaną użyte wyłącznie procedury nieistotnego ryzyka, zgodnie z oceną badacza. W przypadku niemożności uzyskania świeżej biopsji guza z wyżej wymienionych powodów należy przedłożyć zarchiwizowany wycinek tkanki guza pobrany w ciągu ≤6 miesięcy od badania przesiewowego. W przypadku, gdy pacjent ma wyjściową biopsję guza, należy przedłożyć zarchiwizowaną próbkę tkanki guza niezależnie od daty pobrania.
  • Odpowiednie funkcje wątroby, nerek i szpiku kostnego, określone przez wszystkie poniższe kryteria:
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górny poziom normy (GGN) w placówce (≤ 3 x GGN w placówce dla pacjenta z zespołem Gilberta)
• AlAT i AspAT ≤2,5 x GGN w placówce (≤5 x GGN w placówce u pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do wątroby)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5x ULN w placówce. Jeśli kreatynina jest > 1,5 x GGN, pacjent kwalifikuje się, jeśli jednocześnie klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (>0,05 l/min) (mierzony lub obliczany za pomocą wzoru CKD-EPI lub japońskiej wersji wzoru CKD-EPI dla pacjentów z Japonii).
• ANC ≥ 1,0 x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1000/mm3)
• Płytki krwi ≥ 100x10^9/ L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hemoglobina (Hb) ≥8,5 g/dl, ≥ 85 g/l lub ≥ 5,3 mmol/l (bez transfuzji w ciągu poprzedniego tygodnia)

• Lipaza w surowicy ≤ 1,5 GGN w placówce

  • Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia 1. wg CTCAE zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 w przypadku wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem łysienia stopnia 2. wg CTCAE, czuciowej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2 wg CTCAE lub uznanego za niekliniczny istotne.
  • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
  • Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące w opinii badacza
  • Osoba pełnoletnia (zgodnie z lokalnymi przepisami) w momencie badania przesiewowego
  • Podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda zgodnie z ICH-GCP i lokalnymi przepisami przed dopuszczeniem do badania.
  • Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni zdolni do spłodzenia dziecka muszą być gotowi i zdolni do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń zgodnie z ICH M3 (R2), które przy konsekwentnym stosowaniu skutkują niskim odsetkiem niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% rocznie i poprawnie.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w określonych ramach czasowych od przyjęcia ostatniej dawki do pierwszej dawki leczenia próbnego, jak pokazano poniżej:

  • Jakikolwiek lek niebędący przedmiotem badań, w tym przeciwciała antyangiogenne (bewacyzumab lub ramucyrumab) i przeciwciała anty-EGFR (cetuksymab lub panitumumab), w ciągu 14 dni.
  • Jakikolwiek badany lek lub inne przeciwciała, w tym inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, w ciągu 28 dni.
• Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Jednak paliatywna radioterapia objawowych przerzutów jest dozwolona, ​​jeśli zostanie zakończona w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, ale musi zostać omówiona ze sponsorem.
• Jakakolwiek poważna współistniejąca choroba lub stan medyczny wpływający na zgodność z wymaganiami badania lub które są uważane za istotne dla oceny skuteczności lub bezpieczeństwa badanego leku, takie jak choroba neurologiczna, psychiatryczna, choroba zakaźna lub czynne wrzody (przewodu żołądkowo-jelitowego (GI), skóry) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku w badaniu i w ocenie Badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do udziału w badaniu. Każda historia udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

• Znany stan patologiczny przewodu pokarmowego, wątroby i trzustki, z wyłączeniem badanej choroby, który może zakłócać ocenę bezpieczeństwa leku lub może zwiększać ryzyko toksyczności:

  • zapalna choroba jelit
  • przewlekłe zapalenie trzustki
  • inne poważne stany patologiczne przewodu pokarmowego według oceny badacza, np. choroba autoimmunologiczna z zajęciem przewodu pokarmowego, niewyjaśniona aktywna biegunka CTCAE stopnia ≥2 według CTCAE v5.0.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności.

• Dowolny z następujących laboratoryjnych dowodów zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Wyniki badań uzyskane w rutynowej diagnostyce są dopuszczalne, jeżeli wykonano je w ciągu 14 dni przed datą wyrażenia świadomej zgody:

  • Pozytywny wynik antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs).
  • Obecność przeciwciała HBc wraz z HBV-DNA
  • Obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C
• Aktywne współistniejące nowotwory złośliwe, inne niż leczone w tym badaniu.
• Przewlekłe nadużywanie alkoholu lub narkotyków lub jakikolwiek stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​pacjent jest niewiarygodnym uczestnikiem badania lub jest mało prawdopodobne, aby spełnił wymagania protokołu lub nie oczekuje się, że ukończy badanie zgodnie z planem.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania; pacjentek, które nie zgadzają się na przerwanie karmienia piersią od rozpoczęcia leczenia badanego leku do 30 dni po ostatnim leczeniu badanym lekiem.
• Obecność niekontrolowanych lub objawowych przerzutów do mózgu lub podtwardówkowo. Dozwolone będzie włączenie pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy ukończyli leczenie miejscowe i których badacz uzna za stabilnych lub z nowo zidentyfikowanymi bezobjawowymi przerzutami do mózgu podczas badań przesiewowych. Stosowanie kortykosteroidów jest dozwolone, jeśli dawka była stabilna przez co najmniej 1 tydzień przed wyjściowym MRI.
• Pacjenci objęci ochroną sądową oraz pacjenci przebywający w placówkach opiekuńczo-wychowawczych
• Poważny zabieg chirurgiczny (poważny w ocenie badacza) wykonany w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub planowany w ciągu 3 miesięcy po skriningu, m.in. wymiana biodra.

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms
  • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości (w ocenie badacza) rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
  • Pacjenci z frakcją wyrzutową (EF)
• Znana nadwrażliwość na badany lek i/lub jego składniki, tj. polisorbat 20, cytrynian sodu, chlorowodorek lizyny, sacharozę, kwas cytrynowy.