Une étude pour trouver une dose sûre et efficace de BI 905711 chez les patients atteints d'un cancer gastro-intestinal avancé

Critère d'intégration:

- un. Phase Ia (augmentation de dose uniquement)

Cancers gastro-intestinaux avancés non résécables ou métastatiques histologiquement ou cytologiquement confirmés des histologies suivantes :

• Adénocarcinome colorectal
• Adénocarcinome gastrique
• Adénocarcinome de l'œsophage
• Adénocarcinome pancréatique
• Cholangiocarcinome et carcinome de la vésicule biliaire
• Adénocarcinome de l'intestin grêle b. Phase Ib (phase d'expansion)

• Adénocarcinome colorectal avancé, non résécable ou métastatique, confirmé histologiquement ou cytologiquement.

  • Patient qui a échoué à tous les traitements conventionnels disponibles connus pour conférer un bénéfice clinique pour sa maladie sur la base des normes locales approuvées. Pour les patients atteints d'un cancer colorectal, un traitement préalable par le régorafenib ou le TAS-102 est facultatif.
  • Phase Ia (augmentation de la dose) uniquement : patient atteint d'une maladie mesurable ou non mesurable/non évaluable.
  • Phase Ia (cohorte élargie) et Phase Ib (phase d'expansion) uniquement : au moins une lésion cible pouvant être mesurée avec précision selon RECIST v.1.1
  • Disponibilité et volonté de fournir un échantillon de tissu tumoral archivé et de subir une biopsie tumorale avant le traitement. Les collectes de biopsies de tumeurs fraîches avant le traitement pour les analyses de biomarqueurs sont considérées comme facultatives en phase Ia et obligatoires en phase Ib. Seules les procédures à risque non significatif selon le jugement de l'investigateur seront utilisées pour obtenir les biopsies spécifiées dans cette étude. Dans le cas où une biopsie tumorale fraîche ne peut pas être obtenue pour les raisons mentionnées ci-dessus, un échantillon de tissu tumoral archivé obtenu dans les ≤ 6 mois suivant le dépistage doit être soumis. Si le patient subit une biopsie tumorale initiale, un échantillon de tissu tumoral archivé doit être soumis quelle que soit la date de prélèvement.
  • Fonctions hépatique, rénale et médullaire adéquates telles que définies par tous les éléments ci-dessous :
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x niveau supérieur de la normale institutionnelle (LSN) (≤ 3 x LSN institutionnelle pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
• ALT et AST ≤ 2,5 x LSN institutionnelle (≤ 5 x LSN institutionnelle pour les patients présentant des métastases hépatiques connues)
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle. Si la créatinine est > 1,5 x LSN, le patient est éligible si la clairance simultanée de la créatinine est ≥ 50 ml/min (> 0,05 L/min) (mesurée ou calculée par la formule CKD-EPI ou la version japonaise de la formule CKD-EPI pour les patients japonais).
• NAN ≥ 1,0x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1 000/mm3)
• Plaquettes ≥ 100x10^9/ L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hémoglobine (Hb) ≥8,5 g/dl, ≥ 85 g/L ou ≥ 5,3 mmol/L (sans transfusion au cours de la semaine précédente)

• Lipase sérique ≤ 1,5 LSN institutionnelle

  • Récupération de tout événement indésirable selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 des traitements anticancéreux antérieurs jusqu'au niveau de référence ou au grade CTCAE 1, à l'exception de l'alopécie de grade CTCAE 2, de la neuropathie périphérique sensorielle de grade CTCAE ≤ 2 ou considérée comme non clinique important.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
  • Espérance de vie ≥ 3 mois de l'avis de l'investigateur
  • Avoir l'âge légal de la majorité (conformément à la législation locale) lors de la sélection
  • Consentement éclairé écrit signé et daté conformément à l'ICH-GCP et à la législation locale avant l'admission à l'essai.
  • Patients masculins ou féminins. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes capables d'engendrer un enfant doivent être prêts et capables d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces selon l'ICH M3 (R2) qui entraînent un faible taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correctement.

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux systémique antérieur dans le délai spécifié entre la dernière prise de dose et la première dose du traitement d'essai, comme indiqué ci-dessous :

  • Tout médicament non expérimental, y compris les anticorps anti-angiogéniques (bevacizumab ou ramucirumab) et les anticorps anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab), dans les 14 jours.
  • Tout médicament expérimental ou autres anticorps, y compris les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, dans les 28 jours.
• Radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Cependant, la radiothérapie palliative pour les métastases symptomatiques est autorisée si elle est effectuée dans les 2 semaines précédant le début du traitement, mais doit être discutée avec le promoteur.
• Toute maladie ou condition médicale concomitante grave affectant la conformité aux exigences de l'essai ou qui est considérée comme pertinente pour l'évaluation de l'efficacité ou de l'innocuité du médicament à l'essai, telle qu'une maladie neurologique, psychiatrique, infectieuse ou des ulcères actifs (tractus gastro-intestinal (GI), peau) ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'essai ou à l'administration du médicament à l'essai et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à l'essai. Tout antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage.

• État pathologique connu du tractus gastro-intestinal, du foie et du pancréas, à l'exclusion de la maladie à l'étude, susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité du médicament ou d'augmenter le risque de toxicité :

  • maladie inflammatoire de l'intestin
  • pancréatite chronique
  • autres conditions pathologiques gastro-intestinales graves selon le jugement de l'investigateur, par ex. maladie auto-immune avec atteinte gastro-intestinale, diarrhée active inexpliquée grade CTCAE ≥2 selon CTCAE v5.0.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine.

• L'une des preuves de laboratoire suivantes d'une infection par le virus de l'hépatite. Les résultats des tests obtenus dans les diagnostics de routine sont acceptables s'ils sont effectués dans les 14 jours précédant la date de consentement éclairé :

  • Résultats positifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBs)
  • Présence d'anticorps anti-HBc avec l'ADN du VHB
  • Présence d'ARN de l'hépatite C
• Tumeurs malignes concomitantes actives, autres que celle traitée dans cet essai.
• Abus chronique d'alcool ou de drogues ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, fait du patient un participant à l'essai peu fiable ou peu susceptible de se conformer aux exigences du protocole ou ne devrait pas terminer l'essai comme prévu.
• Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'essai ; les patientes qui n'acceptent pas l'interruption de l'allaitement depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 30 jours après le dernier traitement à l'étude.
• Présence de métastases cérébrales ou sous-durales non contrôlées ou symptomatiques. L'inclusion de patients présentant des métastases cérébrales qui ont terminé le traitement local et sont considérés comme stables par l'investigateur, ou avec des métastases cérébrales asymptomatiques nouvellement identifiées lors du dépistage sera autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes est autorisée si la dose était stable depuis au moins 1 semaine avant l'IRM initiale.
• Patients sous protection judiciaire et patients légalement institutionnalisés
• Chirurgie majeure (majeure selon l'évaluation de l'investigateur) réalisée dans les 3 semaines précédant le début du traitement ou planifiée dans les 3 mois suivant le dépistage, par ex. remplacement de la hanche.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 ms
  • Toute anomalie cliniquement importante (telle qu'évaluée par l'investigateur) dans le rythme, la conduction ou la morphologie des ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
  • Patients avec une fraction d'éjection (FE)
• Hypersensibilité connue au médicament d'essai et/ou à ses composants, c'est-à-dire polysorbate 20, citrate de sodium, chlorhydrate de lysine, saccharose, acide citrique.