Um estudo para encontrar uma dose segura e eficaz de BI 905711 em pacientes com câncer gastrointestinal avançado

Critério de inclusão:

- uma. Fase Ia (somente escalonamento de dose)

Cânceres gastrointestinais avançados irressecáveis ​​ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente com as seguintes histologias:

• Adenocarcinoma colorretal
• Adenocarcinoma gástrico
• Adenocarcinoma esofágico
• Adenocarcinoma pancreático
• Colangiocarcinoma e carcinoma da vesícula biliar
• Adenocarcinoma do intestino delgado b. Fase Ib (fase de expansão)

• Adenocarcinoma colorretal avançado irressecável ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente.

  • Paciente que falhou em todas as terapias convencionais disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico para sua doença com base nos padrões locais aprovados. Para pacientes com câncer colorretal, o tratamento prévio com regorafenibe ou TAS-102 é opcional.
  • Fase Ia (escalonamento de dose): Paciente com doença mensurável ou não mensurável/não avaliável.
  • Apenas Fase Ia (coorte expandida) e Fase Ib (fase de expansão): Pelo menos uma lesão alvo que pode ser medida com precisão por RECIST v.1.1
  • Disponibilidade e vontade de fornecer uma amostra de tecido tumoral arquivada e submeter-se a biópsia do tumor antes do tratamento. As coletas de biópsia de tumor fresco pré-tratamento para análises de biomarcadores são consideradas opcionais na fase Ia e obrigatórias na fase Ib. Somente procedimentos de risco não significativo de acordo com o julgamento do investigador serão usados ​​para obter quaisquer biópsias especificadas neste estudo. Caso uma biópsia de tumor recente não possa ser obtida devido aos motivos mencionados acima, uma amostra de tecido tumoral arquivada obtida em ≤ 6 meses após a triagem deve ser enviada. Caso o paciente seja submetido a biópsia tumoral basal, uma amostra arquivada de tecido tumoral deve ser enviada independentemente da data da coleta.
  • Funções hepáticas, renais e da medula óssea adequadas, conforme definido por todos os itens abaixo:
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x Nível superior normal (LSN) institucional (≤ 3 x LSN institucional para paciente com síndrome de Gilbert)
• ALT e AST ≤2,5 x LSN institucional (≤5 x LSN institucional para pacientes com metástases hepáticas conhecidas)
• Creatinina sérica ≤1,5x LSN institucional. Se a creatinina for > 1,5 x LSN, o paciente é elegível se a depuração de creatinina simultânea ≥ 50 ml/min (>0,05 L/min) (medida ou calculada pela fórmula CKD-EPI ou versão japonesa da fórmula CKD-EPI para pacientes japoneses).
• ANC ≥ 1,0x 10^9/L (≥ 1,0 x 10^3/μL, ≥ 1.000/mm3)
• Plaquetas ≥ 100x10^9/ L (≥ 100 x 10^3/μL, ≥ 100 x 10^3/mm3)
• Hemoglobina (Hb) ≥8,5 g/dl, ≥ 85 g/L ou ≥ 5,3 mmol/L (sem transfusão na semana anterior)

• Lipase sérica ≤ 1,5 LSN institucional

  • Recuperação de quaisquer eventos adversos de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 de terapias anticancerígenas anteriores à linha de base ou CTCAE grau 1, exceto para alopecia CTCAE grau 2, neuropatia periférica sensorial grau CTCAE ≤ 2 ou considerado não clinicamente significativo.
  • Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
  • Expectativa de vida ≥ 3 meses na opinião do investigador
  • Maioridade legal (de acordo com a legislação local) na triagem
  • Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com o ICH-GCP e a legislação local antes da admissão no estudo.
  • Pacientes do sexo masculino ou feminino. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens capazes de gerar uma criança devem estar prontos e capazes de usar métodos de controle de natalidade altamente eficazes de acordo com ICH M3 (R2) que resultam em uma baixa taxa de falha de menos de 1% ao ano quando usados ​​consistentemente e corretamente.

Critério de exclusão:

• Terapia anti-câncer sistêmica anterior dentro do prazo especificado desde a última dose tomada até a primeira dose do tratamento experimental, conforme mostrado abaixo:

  • Qualquer medicamento não experimental, incluindo anticorpos antiangiogênicos (bevacizumabe ou ramucirumabe) e anticorpos anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe), em 14 dias.
  • Qualquer medicamento experimental ou outros anticorpos, incluindo inibidores do checkpoint imunológico, dentro de 28 dias.
• Radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento. No entanto, a radioterapia paliativa para metástase sintomática é permitida se concluída dentro de 2 semanas antes do início do tratamento, mas deve ser discutida com o patrocinador.
• Qualquer doença concomitante grave ou condição médica que afete a conformidade com os requisitos do ensaio ou que sejam considerados relevantes para a avaliação da eficácia ou segurança do medicamento do ensaio, como doenças neurológicas, psiquiátricas, infecciosas ou úlceras ativas (trato gastrointestinal (GI), pele) ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo e, a critério do investigador, tornaria o paciente inadequado para participar do estudo. Qualquer história de acidente vascular cerebral ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem.

• Condição patológica conhecida do trato GI, fígado e pâncreas, excluindo a doença em estudo, que pode interferir na avaliação da segurança do medicamento ou pode aumentar o risco de toxicidade:

  • doença inflamatória intestinal
  • pancreatite crônica
  • outras condições patológicas GI graves por julgamento do investigador, por ex. doença autoimune com envolvimento GI, diarreia ativa inexplicada grau CTCAE ≥2 de acordo com CTCAE v5.0.
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.

• Qualquer uma das seguintes evidências laboratoriais de infecção pelo vírus da hepatite. Os resultados dos testes obtidos em diagnósticos de rotina são aceitáveis ​​se feitos até 14 dias antes da data de consentimento informado:

  • Resultados positivos do antígeno de superfície da hepatite B (HBs)
  • Presença de anticorpo HBc junto com HBV-DNA
  • Presença de RNA de hepatite C
• Malignidades concomitantes ativas, diferentes daquela tratada neste estudo.
• Abuso crônico de álcool ou drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o paciente um participante do estudo não confiável ou improvável de cumprir os requisitos do protocolo ou não espere concluir o estudo conforme programado.
• Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo; pacientes do sexo feminino que não concordam com a interrupção da amamentação desde o início do tratamento do estudo até 30 dias após o último tratamento do estudo.
• Presença de metástases cerebrais ou subdurais descontroladas ou sintomáticas. Será permitida a inclusão de pacientes com metástases cerebrais que concluíram a terapia local e são considerados estáveis ​​pelo investigador, ou com metástases cerebrais assintomáticas recentemente identificadas na triagem. O uso de corticosteroides é permitido se a dose estiver estável por pelo menos 1 semana antes da RM basal.
• Pacientes que se encontram sob proteção judicial e pacientes legalmente institucionalizados
• Cirurgia de grande porte (grande de acordo com a avaliação do investigador) realizada dentro de 3 semanas antes do início do tratamento ou planejada dentro de 3 meses após a triagem, por ex. substituição da anca.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) >470 ms
  • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes (conforme avaliado pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos ECGs em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
  • Pacientes com fração de ejeção (FE)
• Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo e/ou seus componentes, ou seja, polissorbato 20, citrato de sódio, cloridrato de lisina, sacarose, ácido cítrico.