Studie for å undersøke bruken av Acalabrutinib i behandling av pasienter med kronisk lymfatisk leukemi

Randomisert, åpen, parallell-gruppe, multisenter, fase III-studie med to armer, en med acalabrutinib (arm A) og den andre med standard omsorg for behandling av tidlig klinisk observasjon av Binet stadium A-pasienter (se og vent) )" (arm B) hos pasienter med ubehandlet tidlig stadium CLL og risikofaktorer for tidlig sykdomsprogresjon. Tidlig risiko for sykdomsprogresjon vil bli definert av GCLLSG prognostisk indeks: middels (3-5), høy (6-10) eller svært høy (11-14) risikoskår er nødvendig for å inkluderes i studien. Randomisering vil bli administrert gjennom et IRT-system:

• Arm A (65 pasienter): Pasienter tilordnet arm A vil få acalabrutinib som én kapsel på 100 mg oralt to ganger daglig på en kontinuerlig plan inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tidlig seponering.
• Arm B (65 pasienter): Pasienter tilordnet arm B vil forbli på w&w-tilnærmingen til sykdomsprogresjon eller tidlig abstinens.

Påmeldingsperioden er beregnet til 24 måneder. En behandlingssyklus er definert som en varighet på 28 dager.

Varigheten av studien vil være på 60 måneder fra inkludering av den første pasienten til den siste pasienten har fullført det siste oppfølgingsbesøket.

1. Perioder med pasientdeltagelse i studien

   • Screeningfase: Etter å ha levert det skriftlige informerte samtykkeskjemaet (ICF) for å delta i studien, vil pasienter bli evaluert for kvalifisering, baseline-karakteristikker og risikofaktorer, i løpet av en screeningsperiode opptil 28 dager før randomisering.
   • Behandlings-/observasjonsfasen: Behandlings-/observasjonsfasen strekker seg fra randomisering til symptomatisk sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller tidlig abstinens. En behandlingssyklus er definert som en varighet på 28 dager.
   • Besøk med mistanke om sykdomsprogresjon: Et besøk bør utføres når som helst når det er mistanke om sykdomsprogresjon. Hvis progresjon bekreftes, vil pasienten følges hver 6. måned for å vurdere overlevelsesstatus og motta påfølgende antileukemisk behandling frem til død, pasientavbrudd, tap til oppfølging eller studieavslutning, avhengig av hva som kommer først. Den påfølgende behandlingsbeslutningen vil være opp til utrederen og bør generelt følge rutinemessig praksis.
   • Slutt på behandling/observasjonsbesøk: For pasienter som får acalabrutinib, vil sluttbesøket utføres innen 30 dager (± 3 dager) etter siste dose av behandlingsadministrering eller progresjon. For pasienter som forblir i w&w-tilnærmingen, vil sluttobservasjonsbesøket bli utført innen 30 dager etter progresjon.
   • Oppfølging for progresjon (Pre-PD FU): Pasienter som avbryter studiebehandlingen uten bekreftet progresjon (i henhold til iwCLL-retningslinjene) vil fortsette å bli fulgt for progresjon hver 4. måned (±7 dager) i de første 24 månedene av studien, deretter hver 6. måned (±7 dager) frem til progresjon eller studieavslutning.

   Det skal ikke lenger gjennomføres studiebesøk for pasienter som har trukket tilbake sitt informerte samtykke, er døde eller har gått tapt for oppfølging.

2. Studiemedisin - dosering og administrering:

   Acalabrutinib administreres oralt og er egnet for formulering i kapsler. Acalabrutinib vil bli levert av ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., på vegne av sponsoren, som harde gelatinkapsler på 100 mg for oral administrering. Acalabrutinib kan tas med eller uten mat. Siden acalabrutinib metaboliseres av CYP3A, bør forsøkspersoner advares mot å bruke urtemidler eller kosttilskudd (spesielt johannesurt, som er en potent CYP3A-induktor). Ellers bør forsøkspersoner opprettholde et normalt kosthold med mindre modifikasjoner er nødvendig for å håndtere en AE som diaré, kvalme eller oppkast.

3. Beskrivelse av prosedyrer

   • Bekreftelse av kvalifikasjon: Utfør alle nødvendige prosedyrer og evalueringer for å dokumentere at pasienten oppfyller hvert kvalifikasjonskriterium.
   • Medisinsk historie: vil inkludere samtidige medisinske tegn og symptomer basert på tilgjengelige dokumenter og pasienthistorie.
   • Uønskede hendelser: Alle medisinske hendelser som oppfyller den aksepterte regulatoriske definisjonen av AE må registreres fra tidspunktet skjemaet for informert samtykke er signert til 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (i arm A) eller progresjon (i begge armer).
   • Fysisk undersøkelse, vitale tegn, høyde og vekt, ECOG. Dette vil inkludere lymfesystemet, milt og leverundersøkelse også. vil bli utført ved hvert besøk under studien.
   • Rai/Binet i klinisk stadium: Et Binet- eller Rai-staging-system vil bli brukt ved hvert studiebesøk (unntatt på dag 15 syklus 1 og dag 15 syklus 2) for å stratifisere pasienter i henhold til sykdomsrisikoen.
   • Sykdomsrelaterte symptomer vil bli vurdert og samlet ved hvert studiebesøk.
   • Elektrokardiogram (EKG) gjøres kun ved screening.
   • Samtidig medisinering: Alle medisiner fra 14 dager før start av studiemedikamentadministrasjon til 30 dager etter siste dose av studiemedisin eller progresjon.
   • German CLL Study Group (GCLLSG) prognostisk indeks vil bli bestemt for hver pasient kun ved screening.
   • Cumulative Illness Rating Scale er et mål på komorbide medisinske tilstander som bidrar til å karakterisere pasienter med samtidig sykelighet og passform.
   • Hepatittserologier: Hepatittserologier inkluderer Hepatitt C-antistoff, Hepatitt B-overflateantigen, Hepatitt B-overflateantistoff og Hepatitt B-kjerneantistoff.
   • Hematologi: vil bli utført ved hvert besøk av lokalt laboratorium og vil inkludere en fullstendig blodcelletall.
   • Koagulasjonspanel: Måling av protrombintid /INR, og aktivert partiell tromboplastintid vil bli utført ved screening.
   • Serumkjemi vil bli utført lokalt ved hvert besøk (unntatt på dag 15 av syklus 1 og 2)
   • Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) vil bli evaluert (kun ved screening) av lokalt laboratorium.
   • Cytogenetic, CLL FISH Panel innen 90 dager før inkludering i studien for å oppdage abnormiteter i kromosomene 13q, 12, 11q og 17p må evalueres.
   • Blod for immunfenotyping (for diagnose), IGVH-mutasjonsstatus og serummarkører (B2-mikroglobulin og tymidinkinase) vil bli sentralisert i hematologisk avdeling ved Universitetssykehuset i Vall d'Hebron. Det vil bli tatt blodprøver fra alle pasienter ved Screening.
   • Serumkvantitative immunglobulinnivåer (IgG, IgM, IgA) vil bli evaluert av lokalt laboratorium ved screening, på dag 1 i hver odde syklus fra syklus 3 til 12, på dag 1 i hver odde syklus (for sykluser 13, 15, 17, 19 , 21 og 23), og deretter hver 3. syklus til progresjon eller studieavslutning.
   • Coombs test vil bli utført (kun ved screening) av lokalt laboratorium.
   • CT-skanninger av nakke, bryst, mage og bekken.
   • Benmargsaspirat og/eller biopsi bør innhentes for å bekrefte CR, eller bekrefte cytopenisk progresjon og skille autoimmune versus behandlingsrelaterte årsaker. I tillegg bør en ytterligere margvurdering utføres når som helst under oppfølgingen når pasienten har fjernet MRD fra det perifere blodet. Marrow aspirate for å bekrefte at CR bør ha en flow-cytometri-basert MRD; MRD bør også analyseres i perifert blod.
   • Overordnet responsvurdering vil inkludere evaluering av fysiske undersøkelser, registrering av symptomer og hematologiske evalueringer. OR vil bli vurdert på dag 1 syklus 2, på dag 1 av syklus 3 til 12, og på dag 1 av syklus 13, 15, 17, 19, 21 og 23, og deretter hver tredje syklus til sykdomsprogresjon eller studieavslutning. For pasienter i arm B vil responsvurdering bli utført på dag 1 av hver 3. syklus til progresjon eller studieavslutning.
   • Samlet overlevelse: Etter progresjon vil pasienter følges hver 6. måned for å vurdere overlevelsesstatus og oppstart av påfølgende kreftbehandlinger frem til død, pasientavbrudd, tap til oppfølging eller studieavslutning, avhengig av hva som kommer først.
   • Biomarkører: Blodprøver vil bli samlet inn for en utforskende biomarkørvurdering ved baseline og ved progresjon. Prøver i måned 3, 6 og 12 vil være valgfrie og vil samles inn hos pasienter som har akseptert i samtykkeerklæringen.

4. Hovedeffektevalueringer Mistanke om sykdomsprogresjon: bør bekreftes med en CT-skanning (eller MR, hvis CT er kontraindisert).

   Sykdomsevaluering: Objektiv respons vil bli kategorisert som CR, CR med ufullstendig benmargsgjenoppretting (CRi), nodulær partiell remisjon (nPR), delvis respons (PR), stabil sykdom eller progressiv sykdom - alt basert på IWCLL-kriterier (Hallek 2018) . Pasienter som oppnår PR i alle parametere unntatt lymfocyttall vil bli ansett som PR med lymfocytose, i henhold til protokollen. CR må bekreftes ved benmargsbiopsi/aspirat.

   Gitt den kjente virkningsmekanismen til BCR-hemmende midler, inkludert acalabrutinib, og den behandlingsrelaterte lymfocytosen som ofte observeres under behandling med acalabrutinib, vil isolert behandlingsrelatert lymfocytose (i fravær av andre kliniske, CT- eller laboratoriebevis på sykdomsprogresjon) ikke betraktes som progressiv sykdom. Denne tilnærmingen støttes av IWCLL-retningslinjene (Hallek 2018).

5. Sikkerhet, overvåking og rapportering: En uønsket hendelse (AE) er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har fått et legemiddel og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med behandlingen. En AE kan derfor være ethvert ugunstig og utilsiktet tegn, symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med bruk av et legemiddel, enten det anses relatert til legemidlet eller ikke.

   PETHEMA Foundation har delegert legemiddelovervåkingsfunksjoner til legemiddelovervåkingsavdelingen til CRO Dynamic Science S.L.

6. Advarsler, forholdsregler og bivirkninger: Acalabrutinib er kontraindisert hos personer med klinisk signifikant overfølsomhet overfor selve forbindelsen eller til hjelpestoffene i formuleringen.

   Blødningshendelser, inkludert CNS, respiratorisk og gastrointestinal blødning, er rapportert i kliniske studier med acalabrutinib. Mekanismen for blødning er ikke godt forstått.

   Alvorlige infeksjoner, inkludert fatale hendelser, er rapportert i kliniske studier med acalabrutinib. Den hyppigst rapporterte grad 3 eller 4 infeksjon var lungebetennelse. Tilfeller av reaktivering av hepatitt B-virus (som har resultert i leversvikt og død i 1 tilfelle) og tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati har forekommet hos personer med hematologiske maligniteter.

   Cytopenier: behandlingsoppståtte grad 3 eller 4 cytopenier inkludert nøytropeni, anemi og trombocytopeni har forekommet i kliniske studier med acalabrutinib.

   Hendelser av andre primære maligniteter, inkludert ikke-hudkarsinomer, er rapportert i kliniske studier med acalabrutinib. Den hyppigst rapporterte var hudkreft.

   Hendelser med atrieflimmer/fladder er rapportert i kliniske studier med acalabrutinib, spesielt hos personer med hjerterisikofaktorer, hypertensjon, diabetes mellitus, akutte infeksjoner og tidligere atrieflimmer i anamnesen. Mekanismen for atrieflimmer er ikke godt forstått.

   Forsøkene bør behandles i henhold til institusjonelle retningslinjer med støttebehandling og diagnostiske evalueringer som klinisk indisert.

7. Legemiddelinteraksjoner: Acalabrutinib metaboliseres delvis av CYP3A; eksponeringen påvirkes når det administreres sammen med sterke CYP3A-induktorer eller -hemmere. Følgelig bør samtidig bruk av sterke hemmere/induktorer av CYP3A unngås når det er mulig. Personer som trenger behandling med sterke CYP3A-hemmere bør ikke delta i studien.

   Pasienter bør unngå bruk av legemidler eller kosttilskudd som inneholder kalsiumkarbonat i en periode på minst 2 timer før og 2 timer etter inntak av acalabrutinib. Bruk av omeprazol, esomeprazol, lansoprazol eller andre protonpumpehemmere mens du tar acalabrutinib anbefales ikke på grunn av en potensiell reduksjon i studielegemiddeleksponering. For forsøkspersoner som trenger H2-antagonister, er anbefalingen at acalabrutinib tas minst 2 timer før H2-antagonisten.

8. Behandlingsrelatert lymfocytose, for formålene med denne protokollen, er definert som en økning i blodlymfocytttallet på ≥50 % sammenlignet med baseline. Acalabrutinib-assosiert behandlingsrelatert lymfocytose oppstår vanligvis i løpet av de første ukene av behandlingen, topper i løpet av de første månedene og går sakte over. Pasienter med behandlingsrelatert lymfocytose bør forbli på studiebehandling og fortsette med alle studierelaterte prosedyrer.
9. Når hele studien er forklart, vil skriftlig informert samtykke innhentes fra pasienten, den juridiske vergen eller representanten før du starter deltakelse i studien.
10. For å respektere pasientens personvern, vil pasienter bli identifisert ved hjelp av pasientnummer i alle saksrapportskjemaer, loger for studiemedikamentansvar, studierapporter og kommunikasjon. Konfidensialitet til pasienter vil bli holdt og deres identitet vil ikke bli avslørt i den grad det er tillatt i loven og relevante forskrifter. Europaparlamentets og rådets forordning (EU) 2016/679 av 27. april 2016 om beskyttelse av fysiske personer med hensyn til behandling av personopplysninger og fri flyt av slike data, og organisk lov 3/2018 av 5. desember om beskyttelse eller personopplysninger og garanti for digitale rettigheter.
11. Tidlig avslutning av studien: Denne studien kan avbrytes tidlig hvis det etter sponsorens mening er tilstrekkelig rimelig grunn.
12. Dataregistrering og lagring: Utforskeren vil oppbevare alle studieregistreringer i samsvar med ICH-GCP-kravene og gjeldende regelverk.
13. Ansvar og forsikring: Sponsoren har tegnet en forsikring som i sine vilkår og betingelser dekker ansvaret for skader forårsaket av deltakere og avledet fra denne forskningen, utført fullt ut i samsvar med både den vitenskapelige protokollen og gjeldende lov og faglige standarder.