Studio per studiare l'uso di acalabrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica

Studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, multicentrico, di fase III con due bracci, uno con acalabrutinib (Braccio A) e l'altro con lo standard di cura per la gestione dei pazienti in stadio Binet iniziale A "osservazione clinica (watch & wait )" (Braccio B) in pazienti con LLC in stadio iniziale non trattato e fattori di rischio per la progressione precoce della malattia. Il rischio precoce di progressione della malattia sarà definito dall'indice prognostico GCLLSG: i punteggi di rischio intermedio (3-5), alto (6-10) o molto alto (11-14) devono essere inclusi nello studio. La randomizzazione sarà gestita attraverso un sistema IRT:

• Braccio A (65 pazienti): i pazienti assegnati al braccio A riceveranno acalabrutinib come una capsula da 100 mg per via orale due volte al giorno secondo un programma continuo fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o sospensione anticipata.
• Braccio B (65 pazienti): i pazienti assegnati al braccio B rimarranno nell'approccio w&w fino alla progressione della malattia o al ritiro anticipato.

Il periodo di iscrizione è stimato in 24 mesi. Un ciclo di trattamento è definito come della durata di 28 giorni.

La durata dello studio sarà di 60 mesi dall'inclusione del primo paziente a quando l'ultimo paziente ha completato l'ultima visita di follow-up.

1. Periodi di partecipazione del paziente allo studio

   • Fase di screening: dopo aver fornito il modulo di consenso informato (ICF) scritto per partecipare allo studio, i pazienti saranno valutati per ammissibilità, caratteristiche al basale e fattori di rischio, durante un periodo di screening fino a 28 giorni prima della randomizzazione.
   • Fase di trattamento/osservazione: la fase di trattamento/osservazione si estende dalla randomizzazione fino alla progressione sintomatica della malattia, tossicità inaccettabile o sospensione anticipata. Un ciclo di trattamento è definito come della durata di 28 giorni.
   • Visita per sospetta progressione della malattia: una visita deve essere eseguita in qualsiasi momento in cui si sospetti una progressione della malattia. Se la progressione è confermata, il paziente verrà seguito ogni 6 mesi per valutare lo stato di sopravvivenza e ricevere la successiva terapia antileucemica fino alla morte, ritiro del paziente, perdita al follow-up o conclusione dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo. La successiva decisione sul trattamento spetterà allo sperimentatore e dovrebbe generalmente seguire la pratica di routine.
   • Visita di fine trattamento/osservazione: per i pazienti che ricevono acalabrutinib, la visita di fine trattamento verrà eseguita entro 30 giorni (± 3 giorni) dall'ultima dose di somministrazione o progressione del trattamento. Per i pazienti che rimangono nell'approccio w&w, la visita di fine osservazione verrà eseguita entro 30 giorni dalla progressione.
   • Follow-up per la progressione (Pre-PD FU): i pazienti che interrompono il trattamento in studio senza progressione confermata (secondo le linee guida iwCLL) continueranno a essere seguiti per la progressione ogni 4 mesi (±7 giorni) per i primi 24 mesi di studio, quindi ogni 6 mesi (±7 giorni) fino alla progressione o alla chiusura dello studio.

   Le visite di studio non saranno più effettuate per i pazienti che hanno ritirato il consenso informato, sono deceduti o sono stati persi al follow-up.

2. Farmaco in studio - dosaggio e somministrazione:

   Acalabrutinib viene somministrato per via orale ed è adatto per la formulazione in capsule. Acalabrutinib sarà fornito da ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., per conto dello Sponsor, in capsule di gelatina dura da 100 mg per somministrazione orale. Acalabrutinib può essere assunto con o senza cibo. Poiché acalabrutinib è metabolizzato dal CYP3A, i soggetti devono essere avvertiti di non utilizzare rimedi erboristici o integratori alimentari (in particolare l'erba di San Giovanni, che è un potente induttore del CYP3A). Altrimenti, i soggetti dovrebbero mantenere una dieta normale a meno che non siano necessarie modifiche per gestire un evento avverso come diarrea, nausea o vomito.

3. Descrizione delle procedure

   • Conferma di idoneità: eseguire tutte le procedure e le valutazioni necessarie per documentare che il paziente soddisfa ogni criterio di idoneità.
   • Anamnesi: includerà segni e sintomi medici concomitanti basati sui documenti disponibili e sull'anamnesi del paziente.
   • Eventi avversi: tutti gli eventi medici che soddisfano la definizione normativa accettata di AE devono essere registrati dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (nel braccio A) o la progressione (in entrambi i bracci).
   • Esame obiettivo, segni vitali, altezza e peso, ECOG. Ciò includerà anche il sistema linfatico, la milza e l'esame del fegato. sarà eseguito ad ogni visita durante lo studio.
   • Stadio clinico Rai/Binet: ad ogni visita dello studio verrà utilizzato un sistema di stadiazione Binet o Rai (ad eccezione del giorno 15 ciclo 1 e del giorno 15 ciclo 2) per stratificare i pazienti in base al rischio di malattia.
   • I sintomi correlati alla malattia saranno valutati e raccolti ad ogni visita dello studio.
   • Elettrocardiogramma (ECG) eseguito solo allo Screening.
   • Farmaci concomitanti: tutti i farmaci da 14 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o progressione.
   • L'indice prognostico del German CLL Study Group (GCLLSG) sarà determinato per ciascun paziente solo allo screening.
   • La Cumulative Illness Rating Scale è una misura delle condizioni mediche in comorbilità che aiutano a caratterizzare i pazienti con morbilità e adattamento concomitanti.
   • Sierologie dell'epatite: le sierologie dell'epatite includono l'anticorpo dell'epatite C, l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo di superficie dell'epatite B e l'anticorpo core dell'epatite B.
   • Ematologia: verrà eseguito ad ogni visita dal laboratorio locale e includerà un conteggio completo delle cellule del sangue.
   • Pannello di coagulazione: la misurazione del tempo di protrombina/INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata verranno eseguiti allo screening.
   • La chimica del siero verrà eseguita localmente ad ogni visita (eccetto il giorno 15 dei cicli 1 e 2)
   • La clearance della creatinina (Cockcroft-Gault) sarà valutata (solo allo screening) dal laboratorio locale.
   • Deve essere valutato il pannello citogenetico CLL FISH entro 90 giorni prima dell'inclusione nello studio per rilevare anomalie nei cromosomi 13q, 12, 11q e 17p.
   • Il sangue per l'immunofenotipizzazione (per la diagnosi), lo stato della mutazione IGVH ei marcatori sierici (B2-microglobulina e timidina chinasi) saranno centralizzati nel dipartimento di Ematologia dell'Ospedale Universitario di Vall d'Hebron. I campioni di sangue saranno raccolti per tutti i pazienti durante lo screening.
   • I livelli sierici di immunoglobulina quantitativa (IgG, IgM, IgA) saranno valutati dal laboratorio locale allo screening, il giorno 1 di ogni ciclo dispari dal ciclo 3 al 12, il giorno 1 di ogni ciclo dispari (per i cicli 13, 15, 17, 19 , 21 e 23), e poi ogni 3 cicli fino alla progressione o alla chiusura dello studio.
   • Il test di Coombs verrà eseguito (solo allo screening) dal laboratorio locale.
   • Scansioni TC del collo, del torace, dell'addome e del bacino.
   • L'aspirato e/o la biopsia del midollo osseo devono essere ottenuti per confermare la CR o confermare la progressione citopenica e distinguere le cause autoimmuni da quelle correlate al trattamento. Inoltre, un'ulteriore valutazione del midollo deve essere eseguita in qualsiasi momento durante il follow-up quando il paziente ha eliminato la MRD dal sangue periferico. L'aspirato midollare per confermare la CR dovrebbe avere una MRD basata sulla citometria a flusso; La MRD dovrebbe essere analizzata anche nel sangue periferico.
   • La valutazione della risposta complessiva includerà la valutazione degli esami fisici, la registrazione dei sintomi e le valutazioni ematologiche. O sarà valutato il Giorno 1 del Ciclo 2, il Giorno 1 dei Cicli da 3 a 12 e il Giorno 1 dei Cicli 13, 15, 17, 19, 21 e 23, e poi ogni 3 cicli fino alla progressione della malattia o alla chiusura dello studio. Per i pazienti nel braccio B, la valutazione della risposta verrà eseguita il giorno 1 di ogni 3 cicli fino alla progressione o alla fine dello studio.
   • Sopravvivenza complessiva: dopo la progressione, i pazienti saranno seguiti ogni 6 mesi per valutare lo stato di sopravvivenza e l'inizio delle successive terapie antitumorali fino alla morte, al ritiro del paziente, alla perdita del follow-up o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
   • Biomarcatori: Saranno raccolti campioni di sangue per una valutazione esplorativa dei biomarcatori al basale e alla progressione. I campioni al mese 3, 6 e 12 saranno facoltativi e verranno raccolti in pazienti che hanno accettato il modulo di consenso informato.

4. Principali valutazioni di efficacia Sospetta progressione della malattia: deve essere confermata con una TC (o una risonanza magnetica, se la TC è controindicata).

   Valutazione della malattia: la risposta obiettiva sarà classificata come CR, CR con recupero incompleto del midollo osseo (CRi), remissione parziale nodulare (nPR), risposta parziale (PR), malattia stabile o malattia progressiva, il tutto in base ai criteri IWCLL (Hallek 2018) . I pazienti che ottengono PR in tutti i parametri tranne la conta dei linfociti saranno considerati PR con linfocitosi, ai fini del Protocollo. Le CR devono essere confermate dalla biopsia/aspirato del midollo osseo.

   Dato il noto meccanismo d'azione degli agenti che inibiscono il BCR, incluso acalabrutinib, e la linfocitosi correlata al trattamento frequentemente osservata durante il trattamento con acalabrutinib, la linfocitosi correlata al trattamento isolata (in assenza di altre prove cliniche, TC o di laboratorio di progressione della malattia) non essere considerata malattia progressiva. Questo approccio è supportato dalle linee guida IWCLL (Hallek 2018).

5. Sicurezza, monitoraggio e segnalazione: un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico sfavorevole in un paziente o in un soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un medicinale e che non ha necessariamente una relazione causale con il trattamento. Un EA può quindi essere qualsiasi segno, sintomo o malattia sfavorevole e non intenzionale associato temporalmente all'uso di un medicinale, considerato o meno correlato al medicinale.

   La Fondazione PETHEMA ha delegato le funzioni di Farmacovigilanza al Dipartimento di Farmacovigilanza della CRO Dynamic Science S.L.

6. Avvertenze, precauzioni ed effetti avversi: Acalabrutinib è controindicato nei soggetti con ipersensibilità clinicamente significativa al composto stesso o agli eccipienti nella sua formulazione.

   Negli studi clinici con acalabrutinib sono stati segnalati eventi emorragici, tra cui emorragia del SNC, respiratoria e gastrointestinale. Il meccanismo dell'emorragia non è ben compreso.

   Negli studi clinici con acalabrutinib sono state segnalate infezioni gravi, inclusi eventi fatali. L'infezione di grado 3 o 4 più frequentemente riportata è stata la polmonite. Casi di riattivazione del virus dell'epatite B (con conseguente insufficienza epatica e morte in 1 caso) e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva si sono verificati in soggetti con neoplasie ematologiche.

   Citopenie: negli studi clinici con acalabrutinib si sono verificate citopenie di Grado 3 o 4 insorte durante il trattamento, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia.

   Negli studi clinici con acalabrutinib sono stati segnalati eventi di secondi tumori maligni primari, compresi i carcinomi non cutanei. Il più frequentemente riportato è stato il cancro della pelle.

   Negli studi clinici con acalabrutinib sono stati segnalati eventi di fibrillazione/flutter atriale, in particolare in soggetti con fattori di rischio cardiaco, ipertensione, diabete mellito, infezioni acute e una precedente storia di fibrillazione atriale. Il meccanismo della fibrillazione atriale non è ben compreso.

   I soggetti dovrebbero essere gestiti secondo le linee guida istituzionali con cure di supporto e valutazioni diagnostiche come clinicamente indicato.

7. Interazioni farmacologiche: acalabrutinib è parzialmente metabolizzato dal CYP3A; la sua esposizione è influenzata dalla somministrazione concomitante con potenti induttori o inibitori del CYP3A. Di conseguenza, l'uso concomitante di forti inibitori/induttori del CYP3A deve essere evitato quando possibile. I soggetti che richiedono una terapia con forti inibitori del CYP3A non devono essere arruolati nello studio.

   I soggetti devono evitare l'uso di farmaci o integratori contenenti carbonato di calcio per un periodo di almeno 2 ore prima e 2 ore dopo l'assunzione di acalabrutinib. L'uso di omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo o altri inibitori della pompa protonica durante l'assunzione di acalabrutinib non è raccomandato a causa di una potenziale riduzione dell'esposizione al farmaco oggetto dello studio. Per i soggetti che richiedono antagonisti H2, la raccomandazione è che acalabrutinib venga assunto almeno 2 ore prima dell'antagonista H2.

8. La linfocitosi correlata al trattamento, ai fini del presente Protocollo, è definita come un aumento della conta dei linfociti nel sangue ≥50% rispetto al basale. La linfocitosi correlata al trattamento associata ad acalabrutinib generalmente si verifica entro le prime settimane di terapia, raggiunge il picco entro i primi mesi e si risolve lentamente. I pazienti con linfocitosi correlata al trattamento devono continuare il trattamento in studio e continuare con tutte le procedure correlate allo studio.
9. Una volta spiegato lo studio completo, sarà ottenuto il consenso informato scritto dal paziente, dal tutore legale o dal rappresentante prima di iniziare la partecipazione allo studio.
10. Al fine di rispettare la privacy del paziente, i pazienti saranno identificati dal numero del paziente in tutti i moduli di segnalazione dei casi, nei registri di responsabilità del farmaco in studio, nei rapporti di studio e nelle comunicazioni. La riservatezza dei pazienti sarà mantenuta e la loro identità non sarà divulgata nella misura consentita dalla legge e dai regolamenti pertinenti. Regolamento (UE) 2016/679 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27 aprile 2016, relativo alla protezione delle persone fisiche con riguardo al trattamento dei dati personali, nonché alla libera circolazione di tali dati, e Legge organica 3/2018 del 5 dicembre, sulla protezione dei dati personali e la garanzia dei diritti digitali.
11. Interruzione anticipata dello studio: questo studio può essere interrotto anticipatamente se, a parere dello Sponsor, vi è una causa ragionevole sufficiente.
12. Registrazione e archiviazione dei dati: lo sperimentatore conserverà tutti i registri dello studio in conformità con i requisiti ICH-GCP e le normative vigenti.
13. Responsabilità e assicurazione: Lo Sponsor ha stipulato una polizza assicurativa che copre, nei suoi termini e condizioni, la responsabilità per i danni causati ai partecipanti e derivati ​​da questa ricerca, svolta nel pieno rispetto sia del Protocollo scientifico che della legge e degli standard professionali applicabili.