Estudo para Investigar o Uso de Acalabrutinibe no Tratamento de Pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica

Ensaio randomizado, aberto, de grupos paralelos, multicêntrico, fase III com dois braços, um com acalabrutinibe (Braço A) e outro com o padrão de atendimento para o manejo de pacientes no estágio A inicial de Binet "observação clínica (observar e aguardar )" (Braço B) em pacientes com LLC em estágio inicial não tratado e fatores de risco para progressão precoce da doença. O risco precoce de progressão da doença será definido pelo índice prognóstico GCLLSG: escores de risco intermediário (3-5), alto (6-10) ou muito alto (11-14) são necessários para serem incluídos no estudo. A randomização será gerenciada por meio de um sistema IRT:

• Braço A (65 pacientes): Os pacientes designados para o braço A receberão acalabrutinibe como uma cápsula de 100 mg por via oral duas vezes ao dia em esquema contínuo até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou retirada precoce.
• Braço B (65 pacientes): Os pacientes designados para o braço B permanecerão na abordagem w&w até a progressão da doença ou retirada precoce.

O período de inscrição é estimado em 24 meses. Um ciclo de tratamento é definido como durando 28 dias.

A duração do estudo será de 60 meses desde a inclusão do primeiro paciente até o último paciente ter completado a última visita de acompanhamento.

1. Períodos de participação do paciente no estudo

   • Fase de Triagem: Após fornecer o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) para participar do estudo, os pacientes serão avaliados quanto à elegibilidade, características basais e fatores de risco, durante um período de triagem de até 28 dias antes da randomização.
   • Fase de tratamento/observação: A fase de tratamento/observação se estende desde a randomização até a progressão sintomática da doença, toxicidade inaceitável ou retirada precoce. Um ciclo de tratamento é definido como durando 28 dias.
   • Visita de Suspeita de Progressão da Doença: Uma visita deve ser realizada a qualquer momento quando houver suspeita de progressão da doença. Se a progressão for confirmada, o paciente será acompanhado a cada 6 meses para avaliar o status de sobrevivência e recebimento de terapia antileucêmica subsequente até a morte, retirada do paciente, perda de acompanhamento ou término do estudo, o que ocorrer primeiro. A decisão do tratamento subsequente caberá ao investigador e geralmente deve seguir a prática de rotina.
   • Visita de Fim de Tratamento/Observação: Para pacientes recebendo acalabrutinibe, a Visita de Fim de Tratamento será realizada dentro de 30 dias (± 3 dias) após a última dose de administração do tratamento ou progressão. Para os pacientes que permanecerem na abordagem w&w, a visita de fim de observação será realizada dentro de 30 dias após a progressão.
   • Acompanhamento para Progressão (Pré-PD FU): Os pacientes que descontinuarem o tratamento do estudo sem progressão confirmada (de acordo com as diretrizes iwCLL) continuarão a ser acompanhados para progressão a cada 4 meses (± 7 dias) durante os primeiros 24 meses de estudo, depois a cada 6 meses (± 7 dias) até a progressão ou encerramento do estudo.

   As visitas do estudo não serão mais realizadas para pacientes que retiraram seu consentimento informado, morreram ou perderam o acompanhamento.

2. Medicamento do estudo - dosagem e administração:

   Acalabrutinib é administrado por via oral e é adequado para formulação em cápsulas. Acalabrutinib será fornecido pela ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., em nome do Patrocinador, na forma de cápsulas de gelatina dura de 100 mg para administração oral. Acalabrutinib pode ser tomado com ou sem alimentos. Como o acalabrutinibe é metabolizado pelo CYP3A, os indivíduos devem ser advertidos contra o uso de remédios fitoterápicos ou suplementos dietéticos (em particular, erva de São João, que é um potente indutor do CYP3A). Caso contrário, os indivíduos devem manter uma dieta normal, a menos que sejam necessárias modificações para controlar um EA, como diarreia, náusea ou vômito.

3. Descrição dos Procedimentos

   • Confirmação de Elegibilidade: Execute todos os procedimentos e avaliações necessários para documentar que o paciente atende a cada critério de elegibilidade.
   • Histórico médico: incluirá sinais e sintomas médicos simultâneos com base nos documentos disponíveis e no histórico do paciente.
   • Eventos adversos: Todas as ocorrências médicas que atendem à definição regulatória aceita de EA devem ser registradas desde o momento em que o formulário de consentimento informado é assinado até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (no Grupo A) ou progressão (em ambos os grupos).
   • Exame Físico, Sinais Vitais, Altura e Peso, ECOG. Isso incluirá o sistema linfático, o baço e o exame do fígado também. será realizada em todas as visitas durante o estudo.
   • Estágio Clínico Rai/Binet: Um sistema de estadiamento Binet ou Rai será usado em todas as visitas do estudo (exceto no Dia 15 do Ciclo 1 e no Dia 15 do Ciclo 2) para estratificar os pacientes de acordo com o risco da doença.
   • Os sintomas relacionados à doença serão avaliados e coletados em cada visita do estudo.
   • Eletrocardiograma (ECG) feito apenas na Triagem.
   • Medicação concomitante: Todos os medicamentos de 14 dias antes do início da administração do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo ou progressão.
   • O índice prognóstico do German CLL Study Group (GCLLSG) será determinado para cada paciente apenas na triagem.
   • A Escala de Avaliação Cumulativa de Doenças é uma medida de condições médicas comórbidas que ajudam a caracterizar pacientes com morbidade concomitante e ajuste.
   • Sorologias de hepatite: As sorologias de hepatite incluem anticorpo de hepatite C, antígeno de superfície de hepatite B, anticorpo de superfície de hepatite B e anticorpo central de hepatite B.
   • Hematologia: será realizada a cada visita pelo laboratório local e incluirá um hemograma completo.
   • Painel de Coagulação: A medição do tempo de protrombina/INR e do tempo de tromboplastina parcial ativada será realizada na triagem.
   • A química do soro será realizada localmente em todas as visitas (exceto no dia 15 dos ciclos 1 e 2)
   • A depuração da creatinina (Cockcroft-Gault) será avaliada (apenas na triagem) pelo laboratório local.
   • Citogenética, CLL FISH Panel dentro de 90 dias antes da inclusão no estudo para detectar anormalidades nos cromossomos 13q, 12, 11q e 17p devem ser avaliados.
   • Sangue para imunofenotipagem (para diagnóstico), estado de mutação IGVH e marcadores séricos (B2-microglobulina e timidina quinase) serão centralizados no departamento de Hematologia do Hospital Universitário de Vall d'Hebron. Amostras de sangue serão coletadas para todos os pacientes na Triagem.
   • Os níveis séricos quantitativos de imunoglobulina (IgG, IgM, IgA) serão avaliados pelo laboratório local na triagem, no Dia 1 de cada ciclo ímpar dos Ciclos 3 a 12, no Dia 1 de cada ciclo ímpar (para os Ciclos 13, 15, 17, 19 , 21 e 23), e depois a cada 3 ciclos até a progressão ou encerramento do estudo.
   • O teste de Coombs será realizado (somente na triagem) pelo laboratório local.
   • Tomografias computadorizadas do pescoço, tórax, abdome e pelve.
   • O aspirado e/ou a biópsia da medula óssea devem ser obtidos para confirmar a RC, ou confirmar a progressão citopênica e distinguir as causas autoimunes das relacionadas ao tratamento. Além disso, uma avaliação adicional da medula deve ser realizada a qualquer momento durante o acompanhamento, quando o paciente tiver eliminado a DRM do sangue periférico. Aspirado de medula para confirmar CR deve ter um MRD baseado em citometria de fluxo; A DRM também deve ser analisada no sangue periférico.
   • A avaliação da resposta geral incluirá avaliação de exames físicos, registro de sintomas e avaliações hematológicas. O OR será avaliado no Dia 1 do Ciclo 2, no Dia 1 dos Ciclos 3 a 12 e no Dia 1 dos Ciclos 13, 15, 17, 19, 21 e 23, e então a cada 3 ciclos até a progressão da doença ou encerramento do estudo. Para pacientes no Braço B, a avaliação da resposta será realizada no Dia 1 de cada 3 ciclos para progressão ou término do estudo.
   • Sobrevivência geral: após a progressão, os pacientes serão acompanhados a cada 6 meses para avaliar o status de sobrevivência e o início das terapias contra o câncer subsequentes até a morte, retirada do paciente, perda de acompanhamento ou término do estudo, o que ocorrer primeiro.
   • Biomarcadores: Amostras de sangue serão coletadas para uma avaliação exploratória de biomarcadores na linha de base e na progressão. Amostras no mês 3, 6 e 12 serão opcionais e serão coletadas em pacientes que aceitaram no formulário de consentimento informado.

4. Principais avaliações de eficácia Suspeita de progressão da doença: deve ser confirmada com tomografia computadorizada (ou ressonância magnética, se a TC for contraindicada).

   Avaliação da Doença: A resposta objetiva será categorizada como CR, CR com recuperação incompleta da medula óssea (CRi), remissão parcial nodular (nPR), resposta parcial (PR), doença estável ou doença progressiva - tudo com base nos critérios IWCLL (Hallek 2018) . Os pacientes que atingirem RP em todos os parâmetros, exceto contagem de linfócitos, serão considerados RP com linfocitose, para fins do Protocolo. CRs devem ser confirmados por biópsia/aspirado de medula óssea.

   Dado o mecanismo de ação conhecido dos agentes inibidores de BCR, incluindo o acalabrutinibe, e a linfocitose relacionada ao tratamento frequentemente observada durante o tratamento com acalabrutinibe, a linfocitose isolada relacionada ao tratamento (na ausência de outras evidências clínicas, de TC ou laboratoriais de progressão da doença) irá não ser considerada doença progressiva. Essa abordagem é apoiada pelas diretrizes da IWCLL (Hallek 2018).

5. Segurança, Monitoramento e Notificação: Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou sujeito de investigação clínica ao qual foi administrado um medicamento e que não tem necessariamente uma relação causal com o tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal, sintoma ou doença desfavorável e não intencional temporariamente associado ao uso de um medicamento, considerado ou não relacionado ao medicamento.

   A Fundação PETHEMA delegou funções de Farmacovigilância ao Departamento de Farmacovigilância do CRO Dynamic Science S.L.

6. Advertências, precauções e efeitos adversos: Acalabrutinibe é contraindicado em indivíduos com hipersensibilidade clinicamente significativa ao próprio composto ou aos excipientes de sua formulação.

   Eventos hemorrágicos, incluindo SNC, hemorragia respiratória e gastrointestinal, foram relatados em estudos clínicos com acalabrutinibe. O mecanismo da hemorragia não é bem compreendido.

   Infecções graves, incluindo eventos fatais, foram relatadas em estudos clínicos com Acalabrutinibe. A infecção de Grau 3 ou 4 relatada com mais frequência foi pneumonia. Casos de reativação do vírus da hepatite B (resultando em insuficiência hepática e morte em 1 caso) e casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva ocorreram em indivíduos com malignidades hematológicas.

   Citopenias: citopenias de Grau 3 ou 4 emergentes do tratamento, incluindo neutropenia, anemia e trombocitopenia, ocorreram em estudos clínicos com acalabrutinibe.

   Eventos de segunda malignidade primária, incluindo carcinomas não cutâneos, foram relatados em estudos clínicos com Acalabrutinibe. O mais relatado foi o câncer de pele.

   Eventos de fibrilação/flutter atrial foram relatados em estudos clínicos com acalabrutinibe, particularmente em indivíduos com fatores de risco cardíaco, hipertensão, diabetes mellitus, infecções agudas e história prévia de fibrilação atrial. O mecanismo da fibrilação atrial não é bem compreendido.

   Os indivíduos devem ser tratados de acordo com as diretrizes institucionais com cuidados de suporte e avaliações diagnósticas conforme indicado clinicamente.

7. Interações medicamentosas: Acalabrutinibe é parcialmente metabolizado pelo CYP3A; sua exposição é afetada quando coadministrado com fortes indutores ou inibidores do CYP3A. Consequentemente, o uso concomitante de fortes inibidores/indutores do CYP3A deve ser evitado sempre que possível. Indivíduos que necessitam de terapia com fortes inibidores de CYP3A não devem ser incluídos no estudo.

   Os indivíduos devem evitar o uso de medicamentos ou suplementos contendo carbonato de cálcio por um período de pelo menos 2 horas antes e 2 horas após tomar Acalabrutinibe. O uso de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol ou qualquer outro inibidor da bomba de prótons enquanto estiver tomando acalabrutinibe não é recomendado devido a uma possível diminuição na exposição ao medicamento do estudo. Para indivíduos que necessitam de antagonistas H2, a recomendação é que o acalabrutinibe seja tomado pelo menos 2 horas antes do antagonista H2.

8. A linfocitose relacionada ao tratamento, para os fins deste protocolo, é definida como uma elevação na contagem de linfócitos no sangue de ≥50% em comparação com a linha de base. A linfocitose associada ao tratamento com acalabrutinibe geralmente ocorre nas primeiras semanas de terapia, atinge o pico nos primeiros meses e se resolve lentamente. Os pacientes com linfocitose relacionada ao tratamento devem permanecer no tratamento do estudo e continuar com todos os procedimentos relacionados ao estudo.
9. Depois que o estudo completo for explicado, o Consentimento Informado por escrito será obtido do paciente, responsável legal ou representante antes de iniciar a participação no estudo.
10. A fim de respeitar a privacidade do paciente, os pacientes serão identificados pelo número do paciente em todos os formulários de relatório de caso, registros de responsabilidade do medicamento em estudo, relatórios de estudo e comunicações. A confidencialidade dos pacientes será mantida e sua identidade não será divulgada na medida do permitido pela lei e regulamentos relevantes. Regulamento (UE) 2016/679 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27 de abril de 2016, sobre a proteção das pessoas singulares no que diz respeito ao tratamento de dados pessoais e à livre circulação desses dados, e Lei Orgânica 3/2018 de 5 de dezembro, sobre a Proteção de Dados Pessoais e garantia de direitos digitais.
11. Descontinuação precoce do estudo: Este estudo pode ser interrompido precocemente se, na opinião do Patrocinador, houver causa razoável suficiente.
12. Registro e armazenamento de dados: O investigador manterá todos os registros do estudo em conformidade com os requisitos do ICH-GCP e os regulamentos atuais.
13. Responsabilidade e seguro: O Patrocinador contratou uma apólice de seguro que cobre, em seus termos e condições, a responsabilidade por danos causados ​​aos participantes e derivados desta pesquisa, realizada em total conformidade tanto com o Protocolo científico quanto com a legislação e normas profissionais aplicáveis.