Studie zkoumající použití acalabrutinibu v léčbě pacientů s chronickou lymfocytární leukémií

Randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze III s paralelními skupinami se dvěma rameny, jednou s acalabrutinibem (rameno A) a druhou se standardní péčí pro léčbu časných pacientů Binetova stadia A „klinické pozorování (watch & wait )“ (rameno B) u pacientů s neléčeným časným stadiem CLL a rizikovými faktory pro časnou progresi onemocnění. Časné riziko progrese onemocnění bude definováno prognostickým indexem GCLLSG: do studie je nutné zahrnout střední (3-5), vysoké (6-10) nebo velmi vysoké (11-14) skóre rizika. Randomizace bude řízena prostřednictvím systému IRT:

• Rameno A (65 pacientů): Pacienti zařazení do ramene A budou dostávat acalabrutinib jako jednu tobolku 100 mg perorálně dvakrát denně podle kontinuálního schématu až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo časného vysazení.
• Rameno B (65 pacientů): Pacienti zařazení do ramene B zůstanou na w&w přístupu až do progrese onemocnění nebo předčasného vysazení.

Doba zápisu se odhaduje na 24 měsíců. Léčebný cyklus je definován jako trvající 28 dní.

Délka studie bude 60 měsíců od zařazení prvního pacienta do posledního pacienta, který dokončil poslední kontrolní návštěvu.

1. Období účasti pacientů ve studii

   • Fáze screeningu: Po poskytnutí písemného formuláře informovaného souhlasu (ICF) k účasti ve studii budou pacienti hodnoceni z hlediska způsobilosti, základních charakteristik a rizikových faktorů během období screeningu do 28 dnů před randomizací.
   • Fáze léčby/pozorování: Fáze léčby/pozorování sahá od randomizace až po symptomatickou progresi onemocnění, nepřijatelnou toxicitu nebo brzké vysazení. Léčebný cyklus je definován jako trvající 28 dní.
   • Návštěva při podezření na progresi onemocnění: Návštěva by měla být provedena kdykoli, je-li podezření na progresi onemocnění. Pokud se progrese potvrdí, bude pacient sledován každých 6 měsíců za účelem posouzení stavu přežití a přijetí následné antileukemické terapie až do smrti, vysazení pacienta, ztráty sledování nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve. Následné rozhodnutí o léčbě bude na zkoušejícím a mělo by se obecně řídit rutinní praxí.
   • Návštěva na konci léčby/pozorování: U pacientů užívajících acalabrutinib bude návštěva na konci léčby provedena do 30 dnů (± 3 dny) po podání poslední dávky léčby nebo progresi. U pacientů, kteří zůstávají v přístupu w&w, bude návštěva na konci pozorování provedena do 30 dnů od progrese.
   • Sledování progrese (Pre-PD FU): Pacienti, kteří přeruší studijní léčbu bez potvrzené progrese (podle doporučení iwCLL), budou nadále sledováni z hlediska progrese každé 4 měsíce (±7 dní) po dobu prvních 24 měsíců studie, pak každých 6 měsíců (±7 dní) až do progrese nebo uzavření studie.

   Studijní návštěvy již nebudou prováděny u pacientů, kteří odvolali svůj informovaný souhlas, zemřeli nebo byli ztraceni ve sledování.

2. Studovaný lék – dávkování a podávání:

   Akalabrutinib se podává perorálně a je vhodný pro formulaci v kapslích. Akalabrutinib bude dodávat společnost ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., jménem sponzora, jako tvrdé želatinové tobolky o obsahu 100 mg pro perorální podání. Akalabrutinib lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Vzhledem k tomu, že acalabrutinib je metabolizován CYP3A, je třeba pacienty varovat před používáním rostlinných přípravků nebo doplňků stravy (zejména třezalky tečkované, která je silným induktorem CYP3A). Jinak by jedinci měli udržovat normální dietu, pokud nejsou nutné úpravy pro zvládnutí AE, jako je průjem, nauzea nebo zvracení.

3. Popis procedur

   • Potvrzení způsobilosti: Proveďte všechny nezbytné postupy a hodnocení, abyste zdokumentovali, že pacient splňuje všechna kritéria způsobilosti.
   • Lékařská anamnéza: bude zahrnovat souběžné zdravotní známky a symptomy založené na dostupných dokumentech a anamnéze pacienta.
   • Nežádoucí příhody: Všechny lékařské události, které splňují přijatou regulační definici AE, musí být zaznamenány od okamžiku podepsání formuláře informovaného souhlasu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (v rameni A) nebo progresi (v obou ramenech).
   • Fyzikální vyšetření, Vitální funkce, Výška a váha, ECOG. Součástí bude i vyšetření lymfatického systému, sleziny a jater. bude prováděna při každé návštěvě během studie.
   • Klinické stadium Rai/Binet: Při každé návštěvě studie (kromě 15. dne cyklu 1 a cyklu 2 dne 15) bude použit Binet nebo Rai systém stagingu pro stratifikaci pacientů podle rizika onemocnění.
   • Symptomy související s onemocněním budou hodnoceny a shromažďovány při každé studijní návštěvě.
   • Elektrokardiogram (EKG) se provádí pouze při screeningu.
   • Souběžná medikace: Všechny léky od 14 dnů před začátkem podávání studovaného léčiva do 30 dnů po poslední dávce studovaného léčiva nebo progresi.
   • Prognostický index německé studijní skupiny CLL (GCLLSG) bude stanoven pro každého pacienta pouze při screeningu.
   • Cumulative Illness Rating Scale je měřítkem komorbidních zdravotních stavů, které pomáhají charakterizovat pacienty se současnou nemocností a fit.
   • Sérologie hepatitidy: Sérologie hepatitidy zahrnují protilátku proti hepatitidě C, povrchový antigen hepatitidy B, povrchovou protilátku hepatitidy B a jádrovou protilátku proti hepatitidě B.
   • Hematologie: bude prováděna při každé návštěvě místní laboratoře a bude zahrnovat kompletní krevní obraz.
   • Koagulační panel: Měření protrombinového času /INR a aktivovaného parciálního tromboplastinového času bude provedeno při Screeningu.
   • Chemie séra bude prováděna lokálně při každé návštěvě (kromě 15. dne cyklů 1 a 2)
   • Clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) bude vyhodnocena (pouze při screeningu) místní laboratoří.
   • Cytogenetický panel CLL FISH během 90 dnů před zařazením do studie k detekci abnormalit na chromozomech 13q, 12, 11q a 17p musí být vyhodnocen.
   • Krev pro imunofenotypizaci (pro diagnostiku), stav mutace IGVH a sérové ​​markery (B2-mikroglobulin a thymidinkináza) budou centralizovány na oddělení hematologie Fakultní nemocnice ve Vall d'Hebron. Při screeningu budou všem pacientům odebrány vzorky krve.
   • Kvantitativní hladiny imunoglobulinu v séru (IgG, IgM, IgA) budou vyhodnoceny místní laboratoří při screeningu, v den 1 každého lichého cyklu od cyklů 3 až 12, v den 1 každého lichého cyklu (pro cykly 13, 15, 17, 19 , 21 a 23) a poté každé 3 cykly až do progrese nebo uzavření studie.
   • Coombsův test provede (pouze při screeningu) místní laboratoř.
   • CT vyšetření krku, hrudníku, břicha a pánve.
   • K potvrzení CR nebo potvrzení cytopenické progrese a rozlišení autoimunitních příčin od příčin souvisejících s léčbou je třeba získat aspirát kostní dřeně a/nebo biopsii. Kromě toho by mělo být provedeno další vyšetření kostní dřeně kdykoli během sledování, když se pacient zbavil MRD z periferní krve. Aspirát dřeně k potvrzení CR by měl mít MRD založenou na průtokové cytometrii; MRD by měla být také analyzována v periferní krvi.
   • Celkové hodnocení odezvy bude zahrnovat vyhodnocení fyzických vyšetření, záznam symptomů a hematologická hodnocení. NEBO bude hodnoceno v den 1 cyklu 2, v den 1 cyklů 3 až 12 a v den 1 cyklů 13, 15, 17, 19, 21 a 23 a poté každé 3 cykly do progrese onemocnění nebo uzavření studie. U pacientů v rameni B bude hodnocení odpovědi prováděno v den 1 každých 3 cyklů do progrese nebo ukončení studie.
   • Celkové přežití: Po progresi budou pacienti sledováni každých 6 měsíců, aby se vyhodnotil stav přežití a zahájení následných terapií rakoviny až do smrti, vysazení pacienta, ztráty sledování nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve.
   • Biomarkery: Vzorky krve budou odebírány pro explorativní hodnocení biomarkerů na začátku a při progresi. Vzorky ve 3., 6. a 12. měsíci budou volitelné a budou odebrány pacientům, kteří souhlasili ve formuláři informujícího souhlasu.

4. Hlavní hodnocení účinnosti Podezření na progresi onemocnění: měla by být potvrzena CT vyšetřením (nebo MRI, pokud je CT kontraindikováno).

   Hodnocení onemocnění: Objektivní odpověď bude kategorizována jako CR, CR s neúplnou obnovou kostní dřeně (CRi), nodulární parciální remise (nPR), parciální odpověď (PR), stabilní onemocnění nebo progresivní onemocnění – vše na základě kritérií IWCLL (Hallek 2018) . Pacienti, kteří dosáhnou PR ve všech parametrech kromě počtu lymfocytů, budou pro účely Protokolu považováni za PR s lymfocytózou. CR musí být potvrzeny biopsií/aspirátem kostní dřeně.

   Vzhledem ke známému mechanismu účinku látek inhibujících BCR, včetně acalabrutinibu, a lymfocytóze související s léčbou často pozorované během léčby acalabrutinibem, izolovaná lymfocytóza související s léčbou (při absenci jiných klinických, CT nebo laboratorních důkazů progrese onemocnění) bude nelze považovat za progresivní onemocnění. Tento přístup podporují směrnice IWCLL (Hallek 2018).

5. Bezpečnost, monitorování a hlášení: Nežádoucí příhoda (AE) je jakákoli neobvyklá lékařská událost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, kterému je podáván léčivý přípravek a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, symptom nebo nemoc dočasně spojená s užíváním léčivého přípravku, ať už se považuje za související s léčivým přípravkem či nikoli.

   Nadace PETHEMA delegovala funkce farmakovigilance na oddělení farmakovigilance CRO Dynamic Science S.L.

6. Upozornění, bezpečnostní opatření a nežádoucí účinky: Akalabrutinib je kontraindikován u subjektů s klinicky významnou přecitlivělostí na samotnou sloučeninu nebo na pomocné látky v její formulaci.

   V klinických studiích s acalabrutinibem byly hlášeny hemoragické příhody, včetně CNS, respiračního a gastrointestinálního krvácení. Mechanismus krvácení není dobře znám.

   V klinických studiích s acalabrutinibem byly hlášeny závažné infekce, včetně fatálních příhod. Nejčastěji hlášenou infekcí 3. nebo 4. stupně byla pneumonie. U subjektů s hematologickými malignitami se vyskytly případy reaktivace viru hepatitidy B (v 1 případě vedoucí k selhání jater a úmrtí) a případy progresivní multifokální leukoencefalopatie.

   Cytopenie: V klinických studiích s acalabrutinibem se objevily cytopenie stupně 3 nebo 4, které se objevily v souvislosti s léčbou, včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie.

   V klinických studiích s acalabrutinibem byly hlášeny případy druhých primárních malignit, včetně nekožních karcinomů. Nejčastěji hlášenou byla rakovina kůže.

   V klinických studiích s acalabrutinibem byly hlášeny případy fibrilace/flutteru síní, zejména u subjektů s rizikovými faktory srdce, hypertenzí, diabetes mellitus, akutními infekcemi a fibrilací síní v anamnéze. Mechanismus fibrilace síní není dobře znám.

   Subjekty by měly být léčeny podle institucionálních směrnic s podpůrnou péčí a diagnostickými hodnoceními, jak je klinicky indikováno.

7. Interakce lék-lék: Akalabrutinib je částečně metabolizován CYP3A; jeho expozice je ovlivněna při současném podávání se silnými induktory nebo inhibitory CYP3A. V důsledku toho je třeba se pokud možno vyhnout současnému užívání silných inhibitorů/induktorů CYP3A. Subjekty, které vyžadují léčbu silnými inhibitory CYP3A, by neměly být do studie zařazeny.

   Subjekty by se měly vyvarovat užívání léků nebo doplňků obsahujících uhličitan vápenatý po dobu alespoň 2 hodin před a 2 hodiny po užití acalabrutinibu. Užívání omeprazolu, esomeprazolu, lansoprazolu nebo jakýchkoli jiných inhibitorů protonové pumpy při užívání acalabrutinibu se nedoporučuje z důvodu možného snížení expozice zkoumanému léku. Pro subjekty, které vyžadují antagonisty H2, se doporučuje, aby se acalabrutinib užíval alespoň 2 hodiny před podáním antagonisty H2.

8. Lymfocytóza související s léčbou je pro účely tohoto protokolu definována jako zvýšení počtu krevních lymfocytů o ≥ 50 % ve srovnání s výchozí hodnotou. Lymfocytóza související s léčbou acalabrutinibem se obvykle objevuje během prvních týdnů léčby, vrcholí během několika prvních měsíců a pomalu odeznívá. Pacienti s lymfocytózou související s léčbou by měli zůstat na studijní léčbě a pokračovat ve všech postupech souvisejících se studií.
9. Jakmile bude vysvětlena kompletní studie, bude před zahájením účasti ve studii získán písemný informovaný souhlas od pacienta, zákonného zástupce nebo zástupce.
10. Aby bylo respektováno soukromí pacientů, budou pacienti identifikováni podle čísla pacienta ve všech formulářích kazuistiky, protokolech odpovědnosti za studované léky, zprávách ze studií a komunikaci. Důvěrnost pacientů bude zachována a jejich totožnost nebude zveřejněna, pokud to umožňuje zákon a příslušné předpisy. Nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2016/679 ze dne 27. dubna 2016 o ochraně fyzických osob v souvislosti se zpracováním osobních údajů a volném pohybu těchto údajů a Ústavní zákon 3/2018 ze dne 5. prosince o ochraně osobních údajů a záruce digitálních práv.
11. Předčasné ukončení studie: Tato studie může být předčasně ukončena, pokud podle názoru sponzora existuje dostatečný rozumný důvod.
12. Registrace a uchovávání dat: Zkoušející bude uchovávat všechny záznamy studie v souladu s požadavky ICH-GCP a aktuálními předpisy.
13. Odpovědnost a pojištění: Sponzor uzavřel pojistku kryjící ve svých podmínkách odpovědnost za škody způsobené účastníkům a vyplývající z tohoto výzkumu, plně v souladu jak s vědeckým protokolem, tak s platnými právními a profesními standardy.