Исследование по изучению использования акалабрутиниба в лечении пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом

Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы III в параллельных группах с двумя группами, одна с акалабрутинибом (группа А), а другая со стандартом лечения пациентов с ранней стадией Бине А "клиническое наблюдение (наблюдайте и ждите )» (Группа B) у пациентов с нелеченой ранней стадией ХЛЛ и факторами риска раннего прогрессирования заболевания. Ранний риск прогрессирования заболевания будет определяться прогностическим индексом GCLLSG: для включения в исследование требуется средний (3–5), высокий (6–10) или очень высокий (11–14) балл риска. Рандомизация будет осуществляться через систему IRT:

• Группа A (65 пациентов): пациенты, включенные в группу A, будут получать акалабрутиниб в виде одной капсулы 100 мг перорально два раза в день по непрерывной схеме до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или досрочной отмены.
• Группа B (65 пациентов): пациенты, отнесенные к группе B, останутся на подходе w&w до прогрессирования заболевания или досрочного прекращения лечения.

Срок регистрации оценивается в 24 месяца. Цикл лечения определяется как длительность 28 дней.

Продолжительность исследования составит 60 месяцев с момента включения первого пациента до того, как последний пациент завершит последний контрольный визит.

1. Периоды участия пациентов в исследовании

   • Этап скрининга: после предоставления письменной формы информированного согласия (ICF) для участия в исследовании пациенты будут оцениваться на соответствие требованиям, исходные характеристики и факторы риска в течение периода скрининга до 28 дней до рандомизации.
   • Фаза лечения/наблюдения. Фаза лечения/наблюдения продолжается от рандомизации до симптоматического прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или досрочной отмены. Цикл лечения определяется как длительность 28 дней.
   • Посещение с подозрением на прогрессирование заболевания: посещение следует проводить в любое время при подозрении на прогрессирование заболевания. Если прогрессирование подтверждается, пациент будет наблюдаться каждые 6 месяцев для оценки статуса выживания и получения последующей противолейкемической терапии до смерти, выбывания пациента, выбывания из-под наблюдения или прекращения исследования, в зависимости от того, что наступит раньше. Последующее решение о лечении будет зависеть от исследователя и, как правило, должно следовать обычной практике.
   • Визит по окончании лечения/обсервации. Для пациентов, получающих акалабрутиниб, посещение по окончании лечения проводится в течение 30 дней (± 3 дня) после введения последней дозы или прогрессирования лечения. Для пациентов, остающихся в подходе w&w, посещение в конце наблюдения будет выполнено в течение 30 дней после прогрессирования.
   • Наблюдение за прогрессированием (ФУ до ПД): пациенты, прекратившие исследуемое лечение без подтвержденного прогрессирования (в соответствии с рекомендациями iwCLL), будут продолжать наблюдаться на предмет прогрессирования каждые 4 месяца (±7 дней) в течение первых 24 месяцев исследования. затем каждые 6 месяцев (±7 дней) до прогрессирования или закрытия исследования.

   Исследовательские визиты больше не будут проводиться для пациентов, которые отозвали свое информированное согласие, умерли или были потеряны для последующего наблюдения.

2. Исследуемый препарат - дозировка и введение:

   Акалабрутиниб вводят перорально и подходят для изготовления капсул. Акалабрутиниб будет поставляться ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A. от имени Спонсора в виде твердых желатиновых капсул по 100 мг для перорального приема. Акалабрутиниб можно принимать независимо от приема пищи. Поскольку акалабрутиниб метаболизируется CYP3A, пациентов следует предостерегать от использования растительных лекарственных средств или пищевых добавок (в частности, зверобоя, который является мощным индуктором CYP3A). В противном случае субъекты должны поддерживать нормальную диету, если не требуются модификации для лечения НЯ, такого как диарея, тошнота или рвота.

3. Описание процедур

   • Подтверждение соответствия: Выполните все необходимые процедуры и оценки, чтобы задокументировать, что пациент соответствует каждому критерию соответствия.
   • Медицинский анамнез: будет включать сопутствующие медицинские признаки и симптомы, основанные на имеющихся документах и ​​истории болезни пациента.
   • Нежелательные явления. Все медицинские явления, которые соответствуют принятому нормативному определению НЯ, должны регистрироваться с момента подписания формы информированного согласия и до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (в группе А) или прогрессирования (в обеих группах).
   • Физикальное обследование, основные показатели жизнедеятельности, рост и вес, ECOG. Это будет включать в себя лимфатическую систему, селезенку и обследование печени. будет выполняться при каждом посещении в течение исследования.
   • Клиническая стадия Rai/Binet: система стадирования Binet или Rai будет использоваться при каждом визите в рамках исследования (за исключением 15-го дня цикла 1 и 15-го дня цикла 2) для стратификации пациентов в соответствии с риском заболевания.
   • Симптомы, связанные с заболеванием, будут оцениваться и собираться при каждом визите в рамках исследования.
   • Электрокардиограмму (ЭКГ) делают только при скрининге.
   • Сопутствующее лечение: все лекарства в период от 14 дней до начала приема исследуемого препарата до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата или прогрессирования.
   • Прогностический индекс German CLL Study Group (GCLLSG) будет определяться для каждого пациента только при скрининге.
   • Кумулятивная шкала оценки заболеваемости — это мера сопутствующих заболеваний, которая помогает охарактеризовать пациентов с сопутствующими заболеваниями и пригодностью.
   • Серология гепатита: Серология гепатита включает антитело гепатита С, поверхностный антиген гепатита В, поверхностное антитело гепатита В и сердцевинное антитело гепатита В.
   • Гематология: будет проводиться при каждом визите в местную лабораторию и будет включать полный анализ крови.
   • Панель коагуляции: измерение протромбинового времени/МНО и активированного частичного тромбопластинового времени будет проводиться при скрининге.
   • Химический анализ сыворотки будет проводиться на месте при каждом посещении (кроме 15-го дня циклов 1 и 2).
   • Клиренс креатинина (Cockcroft-Gault) будет оцениваться (только при скрининге) в местной лаборатории.
   • Цитогенетическая панель CLL FISH должна быть оценена в течение 90 дней до включения в исследование для выявления аномалий в хромосомах 13q, 12, 11q и 17p.
   • Кровь для иммунофенотипирования (для диагностики), статуса мутации IGVH и маркеров сыворотки (B2-микроглобулин и тимидинкиназа) будут централизованно хранить в отделении гематологии Университетской клиники Валь д'Эброн. Образцы крови будут взяты у всех пациентов во время скрининга.
   • Уровни количественных сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) будут оцениваться местной лабораторией при скрининге в 1-й день каждого нечетного цикла из циклов с 3 по 12, в 1-й день каждого нечетного цикла (для циклов 13, 15, 17, 19). , 21 и 23), а затем каждые 3 цикла до прогрессирования или закрытия исследования.
   • Тест Кумбса будет проводиться (только при скрининге) местной лабораторией.
   • КТ шеи, грудной клетки, брюшной полости и таза.
   • Аспират костного мозга и/или биопсия должны быть получены, чтобы подтвердить CR или подтвердить прогрессирование цитопении и отличить аутоиммунные причины от связанных с лечением. Кроме того, дальнейшая оценка костного мозга должна быть выполнена в любое время во время наблюдения, когда у пациента исчезнет МОБ из периферической крови. Аспират костного мозга для подтверждения CR должен иметь MRD на основе проточной цитометрии; МОБ следует также анализировать в периферической крови.
   • Общая оценка ответа будет включать оценку физических осмотров, запись симптомов и гематологические оценки. ОШ будет оцениваться в 1-й день цикла 2, в 1-й день циклов с 3 по 12 и в 1-й день циклов 13, 15, 17, 19, 21 и 23, а затем каждые 3 цикла до прогрессирования заболевания или закрытия исследования. Для пациентов в группе B оценка ответа будет проводиться в 1-й день каждых 3 циклов до прогрессирования или прекращения исследования.
   • Общая выживаемость: после прогрессирования за пациентами будут наблюдать каждые 6 месяцев для оценки статуса выживаемости и начала последующего лечения рака до смерти, отказа пациента от наблюдения или прекращения исследования, в зависимости от того, что наступит раньше.
   • Биомаркеры: Образцы крови будут собираться для исследовательской оценки биомаркеров на исходном уровне и при прогрессировании. Образцы на 3, 6 и 12 месяце будут необязательными и будут собираться у пациентов, которые приняли форму информированного согласия.

4. Основные оценки эффективности Подозрение на прогрессирование заболевания: должно быть подтверждено с помощью КТ (или МРТ, если КТ противопоказана).

   Оценка заболевания: объективный ответ будет классифицироваться как CR, CR с неполным восстановлением костного мозга (CRi), узловой частичной ремиссией (nPR), частичным ответом (PR), стабильным заболеванием или прогрессирующим заболеванием — все на основе критериев IWCLL (Hallek 2018). . Пациенты, достигшие PR по всем параметрам, кроме количества лимфоцитов, будут считаться PR с лимфоцитозом для целей Протокола. CR должны быть подтверждены биопсией/аспиратом костного мозга.

   Учитывая известный механизм действия препаратов, ингибирующих BCR, включая акалабрутиниб, и связанный с лечением лимфоцитоз, часто наблюдаемый во время лечения акалабрутинибом, изолированный лимфоцитоз, связанный с лечением (при отсутствии других клинических, КТ или лабораторных признаков прогрессирования заболевания) будет нельзя считать прогрессирующим заболеванием. Этот подход поддерживается рекомендациями IWCLL (Hallek 2018).

5. Безопасность, мониторинг и отчетность. Нежелательное явление (НЯ) — это любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили лекарственный препарат, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с лечением. Таким образом, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком, симптомом или заболеванием, временно связанным с применением лекарственного средства, независимо от того, считается ли оно связанным с лекарственным средством или нет.

   Фонд PETHEMA делегировал функции фармаконадзора Департаменту фармаконадзора CRO Dynamic Science S.L.

6. Предупреждения, меры предосторожности и побочные эффекты. Акалабрутиниб противопоказан лицам с клинически значимой гиперчувствительностью к самому соединению или вспомогательным веществам в его составе.

   В клинических исследованиях акалабрутиниба сообщалось о геморрагических явлениях, включая ЦНС, респираторные и желудочно-кишечные кровотечения. Механизм кровоизлияния изучен недостаточно.

   В клинических исследованиях акалабрутиниба сообщалось о серьезных инфекциях, в том числе с летальным исходом. Наиболее часто сообщаемой инфекцией 3 или 4 степени была пневмония. Случаи реактивации вируса гепатита В (приведшие к печеночной недостаточности и летальному исходу в 1 случае) и случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии имели место у субъектов с гемобластозами.

   Цитопении: в клинических исследованиях акалабрутиниба наблюдались возникающие при лечении цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

   В клинических исследованиях акалабрутиниба сообщалось о развитии вторичных первичных злокачественных новообразований, включая некожные карциномы. Наиболее часто сообщалось о раке кожи.

   В клинических исследованиях акалабрутиниба сообщалось о случаях мерцательной аритмии/трепетания предсердий, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Механизм мерцательной аритмии изучен недостаточно.

   Субъекты должны управляться в соответствии с руководящими принципами учреждения с поддерживающей терапией и диагностическими оценками в соответствии с клиническими показаниями.

7. Лекарственные взаимодействия: акалабрутиниб частично метаболизируется CYP3A; на его экспозицию влияет совместное введение с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A. Следовательно, по возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов/индукторов CYP3A. Субъектов, которым требуется терапия сильными ингибиторами CYP3A, не следует включать в исследование.

   Субъектам следует избегать использования препаратов или добавок, содержащих карбонат кальция, в течение как минимум 2 часов до и 2 часов после приема акалабрутиниба. Использование омепразола, эзомепразола, лансопразола или любых других ингибиторов протонной помпы одновременно с приемом акалабрутиниба не рекомендуется из-за потенциального снижения экспозиции исследуемого препарата. Для субъектов, которым требуются антагонисты H2, рекомендуется принимать акалабрутиниб по крайней мере за 2 часа до приема антагониста H2.

8. Связанный с лечением лимфоцитоз для целей настоящего Протокола определяется как повышение количества лимфоцитов в крови на ≥50% по сравнению с исходным уровнем. Лимфоцитоз, связанный с лечением акалабрутинибом, обычно возникает в течение первых недель терапии, достигает пика в течение первых нескольких месяцев и медленно разрешается. Пациенты с лимфоцитозом, связанным с лечением, должны продолжать получать исследуемое лечение и продолжать все процедуры, связанные с исследованием.
9. После объяснения полного исследования от пациента, законного опекуна или представителя будет получено письменное информированное согласие до начала участия в исследовании.
10. В целях соблюдения конфиденциальности пациентов пациенты будут идентифицированы по номеру пациента во всех формах отчетов о случаях заболевания, журналах отчетности по лекарственным препаратам, отчетах об исследованиях и сообщениях. Конфиденциальность пациентов будет сохранена, и их личность не будет раскрыта, насколько это разрешено законом и соответствующими нормативными актами. Регламент (ЕС) 2016/679 Европейского парламента и Совета от 27 апреля 2016 г. о защите физических лиц в отношении обработки персональных данных и свободного перемещения таких данных, а также Органический закон 3/2018 от 5 декабря о защите персональных данных и гарантии цифровых прав.
11. Досрочное прекращение исследования: Это исследование может быть прекращено досрочно, если, по мнению Спонсора, для этого имеется достаточная разумная причина.
12. Регистрация и хранение данных. Исследователь будет вести все записи исследования в соответствии с требованиями ICH-GCP и действующими правилами.
13. Ответственность и страхование: Спонсор заключил страховой полис, по условиям которого покрывает ответственность за ущерб, причиненный участникам и вытекающий из этого исследования, выполненный в полном соответствии как с научным протоколом, так и применимым законодательством и профессиональными стандартами.