Badanie oceniające zastosowanie acalabrutynibu w leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową

Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy III w grupach równoległych z dwoma ramionami, jednym z acalabrutinibem (ramię A), a drugim ze standardową opieką w leczeniu pacjentów we wczesnym stadium A wg Bineta „obserwacja kliniczna (obserwuj i czekaj )” (Ramię B) u pacjentów z nieleczoną PBL we wczesnym stadium i czynnikami ryzyka wczesnej progresji choroby. Wczesne ryzyko progresji choroby zostanie określone na podstawie wskaźnika prognostycznego GCLLSG: do badania wymagane jest uwzględnienie ocen ryzyka pośredniego (3-5), wysokiego (6-10) lub bardzo wysokiego (11-14). Randomizacja będzie zarządzana przez system IRT:

• Ramię A (65 pacjentów): Pacjenci przydzieleni do ramienia A będą otrzymywać acalabrutynib w postaci jednej kapsułki 100 mg doustnie dwa razy na dobę w sposób ciągły, aż do progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wczesnego odstawienia.
• Ramię B (65 pacjentów): Pacjenci przydzieleni do ramienia B pozostaną przy podejściu w&w do czasu progresji choroby lub wcześniejszego odstawienia.

Okres zapisów szacowany jest na 24 miesiące. Cykl leczenia definiuje się jako trwający 28 dni.

Czas trwania badania będzie wynosił 60 miesięcy od włączenia pierwszego pacjenta do zakończenia ostatniej wizyty kontrolnej przez ostatniego pacjenta.

1. Okresy udziału pacjentów w badaniu

   • Faza przesiewowa: Po dostarczeniu pisemnego formularza świadomej zgody (ICF) na udział w badaniu pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem kwalifikowalności, charakterystyki wyjściowej i czynników ryzyka podczas okresu przesiewowego do 28 dni przed randomizacją.
   • Faza leczenia/obserwacji: Faza leczenia/obserwacji rozciąga się od randomizacji do progresji objawowej choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub wczesnego wycofania. Cykl leczenia definiuje się jako trwający 28 dni.
   • Wizyta w przypadku podejrzenia progresji choroby: Wizytę należy przeprowadzić w każdym momencie, gdy podejrzewa się progresję choroby. Jeśli progresja zostanie potwierdzona, pacjent będzie obserwowany co 6 miesięcy w celu oceny stanu przeżycia i otrzymania kolejnej terapii przeciwbiałaczkowej do śmierci, wycofania pacjenta, utraty obserwacji lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Decyzja dotycząca późniejszego leczenia będzie należała do badacza i zasadniczo powinna być zgodna z rutynową praktyką.
   • Wizyta końcowa leczenia/obserwacyjna: W przypadku pacjentów otrzymujących acalabrutynib, Wizyta końcowa leczenia zostanie przeprowadzona w ciągu 30 dni (± 3 dni) po podaniu ostatniej dawki leczenia lub progresji. W przypadku pacjentów pozostających w podejściu w&w Wizyta Końcowa Obserwacji zostanie przeprowadzona w ciągu 30 dni od wystąpienia progresji.
   • Obserwacja pod kątem progresji (przed PD FU): pacjenci, którzy zakończą leczenie w ramach badania bez potwierdzonej progresji (zgodnie z wytycznymi iwCLL), będą nadal obserwowani pod kątem progresji co 4 miesiące (±7 dni) przez pierwsze 24 miesiące badania, następnie co 6 miesięcy (±7 dni) do progresji lub zamknięcia badania.

   Wizyty studyjne nie będą już realizowane w przypadku pacjentów, którzy wycofali świadomą zgodę, zmarli lub zostali utraconi z obserwacji.

2. Badany lek – dawkowanie i sposób podawania:

   Acalabrutinib jest podawany doustnie i nadaje się do formułowania w kapsułki. Acalabrutinib będzie dostarczany przez ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., w imieniu Sponsora, w postaci twardych kapsułek żelatynowych po 100 mg do podawania doustnego. Acalabrutinib można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Ponieważ acalabrutynib jest metabolizowany przez CYP3A, pacjentów należy ostrzec przed stosowaniem preparatów ziołowych lub suplementów diety (w szczególności dziurawca, który jest silnym induktorem CYP3A). W przeciwnym razie pacjenci powinni utrzymywać normalną dietę, chyba że wymagane są modyfikacje w celu opanowania zdarzenia niepożądanego, takiego jak biegunka, nudności lub wymioty.

3. Opis procedur

   • Potwierdzenie kwalifikowalności: Wykonaj wszystkie niezbędne procedury i oceny, aby udokumentować, że pacjent spełnia wszystkie kryteria kwalifikowalności.
   • Historia medyczna: będzie zawierała współistniejące oznaki i objawy medyczne w oparciu o dostępne dokumenty i historię pacjenta.
   • Zdarzenia niepożądane: Wszystkie zdarzenia medyczne, które spełniają przyjętą regulacyjną definicję AE, muszą być rejestrowane od momentu podpisania formularza świadomej zgody do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku (w ramieniu A) lub progresji (w obu ramionach).
   • Badanie fizykalne, objawy życiowe, wzrost i waga, ECOG. Obejmuje to również badanie układu limfatycznego, śledziony i wątroby. będą przeprowadzane podczas każdej wizyty w trakcie badania.
   • Stopień zaawansowania klinicznego Rai/Binet: Podczas każdej wizyty w ramach badania (z wyjątkiem dnia 15. cyklu 1. i dnia 15. cyklu 2.) stosowany będzie system oceny stopnia zaawansowania według Bineta lub Rai.
   • Objawy związane z chorobą będą oceniane i zbierane podczas każdej wizyty w ramach badania.
   • Elektrokardiogram (EKG) wykonany tylko podczas badania przesiewowego.
   • Leki towarzyszące: Wszystkie leki od 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku do 30 dni po ostatniej dawce badanego leku lub progresji.
   • Niemiecki wskaźnik prognostyczny CLL Study Group (GCLLSG) zostanie określony dla każdego pacjenta tylko podczas badań przesiewowych.
   • Skumulowana Skala Oceny Chorób jest miarą współistniejących schorzeń, która pomaga scharakteryzować pacjentów ze współistniejącą chorobowością i sprawnością.
   • Serologie zapalenia wątroby: Serologie zapalenia wątroby obejmują przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciało powierzchniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B i przeciwciało rdzeniowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.
   • Hematologia: będzie wykonywana podczas każdej wizyty przez lokalne laboratorium i będzie obejmować pełną morfologię krwi.
   • Panel krzepnięcia: Pomiar czasu protrombinowego/INR i czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji zostanie wykonany podczas badania przesiewowego.
   • Chemikalia surowicy będą wykonywane lokalnie podczas każdej wizyty (z wyjątkiem dnia 15 cykli 1 i 2)
   • Klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) zostanie oceniony (tylko podczas badań przesiewowych) przez lokalne laboratorium.
   • Panel cytogenetyczny, CLL FISH w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania w celu wykrycia nieprawidłowości w chromosomach 13q, 12, 11q i 17p musi zostać oceniony.
   • Krew do immunofenotypowania (do diagnozy), statusu mutacji IGVH i markerów surowicy (B2-mikroglobulina i kinaza tymidynowa) zostanie scentralizowana w oddziale hematologii Szpitala Uniwersyteckiego Vall d'Hebron. Próbki krwi będą pobierane od wszystkich pacjentów podczas badań przesiewowych.
   • Ilościowe poziomy immunoglobulin w surowicy (IgG, IgM, IgA) będą oceniane przez lokalne laboratorium podczas badania przesiewowego, w 1. dniu każdego nieparzystego cyklu od cykli 3 do 12, w 1. dniu każdego nieparzystego cyklu , 21 i 23), a następnie co 3 cykle, aż do progresji lub zamknięcia badania.
   • Test Coombsa zostanie przeprowadzony (tylko podczas badania przesiewowego) przez lokalne laboratorium.
   • Tomografia komputerowa szyi, klatki piersiowej, brzucha i miednicy.
   • Należy pobrać aspirat szpiku kostnego i/lub biopsję w celu potwierdzenia CR lub progresji cytopenicznej i odróżnienia przyczyn autoimmunologicznych od przyczyn związanych z leczeniem. Ponadto, w dowolnym momencie obserwacji po usunięciu MRD z krwi obwodowej należy przeprowadzić dalszą ocenę szpiku. Aspirat szpiku w celu potwierdzenia CR powinien mieć MRD oparty na cytometrii przepływowej; MRD należy również analizować we krwi obwodowej.
   • Ogólna ocena odpowiedzi będzie obejmować ocenę badań fizykalnych, rejestrację objawów i ocenę hematologiczną. OR będzie oceniane w dniu 1 cyklu 2, w dniu 1 cykli od 3 do 12 oraz w dniu 1 cykli 13, 15, 17, 19, 21 i 23, a następnie co 3 cykle do progresji choroby lub zamknięcia badania. W przypadku pacjentów w ramieniu B ocena odpowiedzi zostanie przeprowadzona w dniu 1 co 3 cykle do progresji lub zakończenia badania.
   • Całkowite przeżycie: Po progresji pacjenci będą obserwowani co 6 miesięcy w celu oceny stanu przeżycia i rozpoczęcia kolejnych terapii przeciwnowotworowych do śmierci, wycofania pacjenta, utraty obserwacji lub zakończenia badania, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
   • Biomarkery: Próbki krwi zostaną pobrane do eksploracyjnej oceny biomarkerów na początku badania i podczas progresji. Próbki w 3, 6 i 12 miesiącu będą opcjonalne i będą pobierane od pacjentów, którzy wyrazili zgodę w formularzu świadomej zgody.

4. Główne oceny skuteczności Podejrzewana progresja choroby: należy potwierdzić za pomocą tomografii komputerowej (lub rezonansu magnetycznego, jeśli CT jest przeciwwskazana).

   Ocena choroby: obiektywna odpowiedź zostanie sklasyfikowana jako CR, CR z niecałkowitą regeneracją szpiku kostnego (CRi), częściową remisją guzkową (nPR), częściową odpowiedzią (PR), chorobą stabilną lub chorobą postępującą - wszystko na podstawie kryteriów IWCLL (Hallek 2018) . Pacjenci, którzy osiągną PR we wszystkich parametrach z wyjątkiem liczby limfocytów, zostaną uznani za PR z limfocytozą dla celów Protokołu. CR muszą być potwierdzone przez biopsję/aspirat szpiku kostnego.

   Biorąc pod uwagę znany mechanizm działania leków hamujących BCR, w tym acalabrutinibu, oraz związaną z leczeniem limfocytozę często obserwowaną podczas leczenia acalabrutinibem, izolowana limfocytoza związana z leczeniem (przy braku innych klinicznych, CT lub laboratoryjnych dowodów progresji choroby) będzie nie należy uważać za chorobę postępującą. Takie podejście jest wspierane przez wytyczne IWCLL (Hallek 2018).

5. Bezpieczeństwo, monitorowanie i zgłaszanie: Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt leczniczy i które niekoniecznie ma związek przyczynowy z leczeniem. AE może zatem oznaczać każdy niekorzystny i niezamierzony objaw, objaw lub chorobę tymczasowo związaną ze stosowaniem produktu leczniczego, bez względu na to, czy uważa się go za związany z produktem leczniczym, czy też nie.

   Fundacja PETHEMA przekazała funkcje nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii do Działu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii firmy CRO Dynamic Science S.L.

6. Ostrzeżenia, środki ostrożności i działania niepożądane: Acalabrutinib jest przeciwwskazany u osób z klinicznie istotną nadwrażliwością na sam związek lub na substancje pomocnicze w jego preparacie.

   W badaniach klinicznych acalabrutinibu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, w tym krwotoki do ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego i przewodu pokarmowego. Mechanizm krwotoku nie jest dobrze poznany.

   W badaniach klinicznych acalabrutynibu zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym przypadki śmiertelne. Najczęściej zgłaszanym zakażeniem stopnia 3. lub 4. było zapalenie płuc. U pacjentów z nowotworami hematologicznymi występowały przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (skutkujące niewydolnością wątroby i zgonem w 1 przypadku) oraz przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii.

   Cytopenie: w badaniach klinicznych acalabrutynibu występowały związane z leczeniem cytopenie stopnia 3. lub 4., w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość.

   W badaniach klinicznych acalabrutynibu zgłaszano przypadki drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, w tym raków innych niż raki skóry. Najczęściej zgłaszanym był rak skóry.

   W badaniach klinicznych acalabrutynibu zgłaszano przypadki migotania/trzepotania przedsionków, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowego, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, ostrymi infekcjami i migotaniem przedsionków w wywiadzie. Mechanizm migotania przedsionków nie jest dobrze poznany.

   Pacjenci powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi instytucji, z opieką wspomagającą i ocenami diagnostycznymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

7. Interakcje lek-lek: Acalabrutinib jest częściowo metabolizowany przez CYP3A; na jego ekspozycję wpływa jednoczesne podawanie z silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A. W związku z tym, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów/induktorów CYP3A. Osoby wymagające leczenia silnymi inhibitorami CYP3A nie powinny być włączane do badania.

   Pacjenci powinni unikać stosowania leków lub suplementów zawierających węglan wapnia przez okres co najmniej 2 godzin przed i 2 godziny po przyjęciu acalabrutynibu. Nie zaleca się stosowania omeprazolu, esomeprazolu, lanzoprazolu ani innych inhibitorów pompy protonowej podczas przyjmowania acalabrutynibu ze względu na potencjalne zmniejszenie ekspozycji na badany lek. W przypadku pacjentów wymagających antagonistów H2 zaleca się przyjmowanie acalabrutinibu co najmniej 2 godziny przed podaniem antagonisty H2.

8. Limfocytoza związana z leczeniem, dla celów niniejszego Protokołu, jest zdefiniowana jako zwiększenie liczby limfocytów we krwi o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową. Limfocytoza związana z leczeniem acalabrutinibem zwykle występuje w ciągu pierwszych tygodni leczenia, osiąga szczyt w ciągu pierwszych kilku miesięcy i powoli ustępuje. Pacjenci z limfocytozą związaną z leczeniem powinni kontynuować przyjmowanie badanego leku i kontynuować wszystkie procedury związane z badaniem.
9. Po wyjaśnieniu całego badania przed rozpoczęciem udziału w badaniu uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda pacjenta, opiekuna prawnego lub przedstawiciela.
10. W celu poszanowania prywatności pacjentów, pacjenci będą identyfikowani na podstawie numeru pacjenta we wszystkich formularzach opisów przypadków, dziennikach odpowiedzialności za badany lek, raportach z badań i komunikatach. Zachowana zostanie poufność pacjentów, a ich tożsamość nie zostanie ujawniona w zakresie dozwolonym przez prawo i odpowiednie przepisy. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2016/679 z dnia 27 kwietnia 2016 r. w sprawie ochrony osób fizycznych w związku z przetwarzaniem danych osobowych i w sprawie swobodnego przepływu takich danych oraz Ustawa Organiczna 3/2018 z dn. 5 grudnia o ochronie danych osobowych i gwarantowaniu praw cyfrowych.
11. Wczesne przerwanie badania: To badanie może zostać przerwane przedwcześnie, jeśli w opinii Sponsora istnieje wystarczający powód.
12. Rejestrowanie i przechowywanie danych: Badacz będzie przechowywać wszystkie zapisy badań zgodnie z wymogami ICH-GCP i obowiązującymi przepisami.
13. Odpowiedzialność i ubezpieczenie: Sponsor wykupił polisę ubezpieczeniową obejmującą w swoich warunkach odpowiedzialność za szkody wyrządzone uczestnikom, wynikające z badań prowadzonych w pełni zgodnie zarówno z protokołem naukowym, jak i obowiązującymi przepisami prawa oraz normami zawodowymi.