研究 Acalabrutinib 在治疗慢性淋巴细胞白血病患者中的应用

随机、开放标签、平行组、多中心、III 期试验，有两组，一组使用 acalabrutinib（A 组），另一组使用早期 Binet A 期患者的护理标准“临床观察（观察和等待） )”（B 组）用于未经治疗的早期 CLL 患者和早期疾病进展的危险因素。 疾病进展的早期风险将由 GCLLSG 预后指数定义：研究中需要包括中等 (3-5)、高 (6-10) 或非常高 (11-14) 风险评分。 随机化将通过 IRT 系统进行管理：

• A 组（65 名患者）：分配到 A 组的患者将接受 acalabrutinib 作为一粒 100 mg 胶囊，每天口服两次，连续服用直至疾病进展、出现不可接受的毒性或提前停药。
• B 组（65 名患者）：分配到 B 组的患者将保持 w&w 方法，直到疾病进展或提前退出。

注册期预计为24个月。 治疗周期定义为持续 28 天。

研究持续时间为 60 个月，从纳入第一位患者到最后一位患者完成最后一次随访。

1. 患者参与研究的时期

   • 筛选阶段：在提供参与研究的书面知情同意书 (ICF) 后，将在随机分组前长达 28 天的筛选期间评估患者的资格、基线特征和风险因素。
   • 治疗/观察阶段：治疗/观察阶段从随机化延伸至有症状的疾病进展、不可接受的毒性或提前退出。 治疗周期定义为持续 28 天。
   • 疑似疾病进展就诊：当怀疑疾病进展时，应随时进行就诊。 如果确认进展，将每 6 个月对患者进行一次随访，以评估生存状态和接受后续抗白血病治疗，直至死亡、患者退出、失访或研究终止，以先发生者为准。 随后的治疗决定将由研究者决定，通常应遵循常规做法。
   • 治疗结束/观察访问：对于接受 acalabrutinib 的患者，治疗结束访问将在最后一次治疗给药或进展后 30 天内（± 3 天）内进行。 对于仍采用 w&w 方法的患者，将在进展后 30 天内进行观察结束访视。
   • 进展跟进（Pre-PD FU）：在没有确认进展（根据 iwCLL 指南）的情况下停止研究治疗的患者将继续在研究的前 24 个月每 4 个月（±7 天）进行一次进展跟踪，然后每 6 个月（±7 天）一次，直至进展或研究结束。

   对于撤回知情同意、死亡或失访的患者，将不再进行研究访问。

2. 研究药物 - 剂量和给药：

   Acalabrutinib 是口服给药的，适合配制成胶囊。 Acalabrutinib 将由 ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A. 代表申办方提供，为口服给药的 100 mg 硬明胶胶囊。 Acalabrutinib 可以带或不带食物服用。 由于 acalabrutinib 由 CYP3A 代谢，因此应警告受试者不要使用草药或膳食补充剂（特别是圣约翰草，它是一种有效的 CYP3A 诱导剂）。 否则，受试者应保持正常饮食，除非需要修改以处理腹泻、恶心或呕吐等 AE。

3. 程序说明

   • 资格确认：执行所有必要的程序和评估，以证明患者符合每项资格标准。
   • 病史：将包括基于可用文件和患者病史的并发医学体征和症状。
   • 不良事件：所有符合公认的 AE 监管定义的医学事件都必须从签署知情同意书到研究药物最后一剂（A 组）或进展（双臂）后 30 天进行记录。
   • 身体检查、生命体征、身高和体重、ECOG。 这将包括淋巴系统、脾脏和肝脏检查。 将在研究期间的每次访视时进行。
   • 临床分期 Rai/Binet：将在每次研究访问时使用 Binet 或 Rai 分期系统（第 15 天周期 1 和第 15 天周期 2 除外）根据疾病风险对患者进行分层。
   • 将在每次研究访视时评估和收集疾病相关症状。
   • 心电图 (ECG) 仅在筛选时进行。
   • 合并用药：从研究药物给药开始前 14 天到最后一次研究药物给药或进展后 30 天的所有药物。
   • 德国 CLL 研究组 (GCLLSG) 预后指数将仅在筛选时为每位患者确定。
   • 累积疾病评定量表是一种衡量并存疾病的方法，有助于描述具有伴随发病率和适合度的患者的特征。
   • 肝炎血清学：肝炎血清学包括丙型肝炎抗体、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体。
   • 血液学：将在每次访问时由当地实验室进行，并将包括完整的血细胞计数。
   • 凝血组：凝血酶原时间/INR 和活化的部分凝血活酶时间的测量将在筛选时进行。
   • 每次访视都将在当地进行血清化学检测（第 1 周期和第 2 周期的第 15 天除外）
   • 当地实验室将评估肌酐清除率（Cockcroft-Gault）（仅在筛选时）。
   • 必须对纳入研究前 90 天内的细胞遗传学、CLL FISH Panel 进行评估，以检测染色体 13q、12、11q 和 17p 的异常情况。
   • 用于免疫分型（用于诊断）、IGVH 突变状态和血清标志物（B2-微球蛋白和胸苷激酶）的血液将集中在 Vall d'Hebron 大学医院的血液科。 将在筛选时收集所有患者的血样。
   • 血清定量免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）水平将由当地实验室在筛选时、第 3 至 12 周期的每个奇数周期的第 1 天、每个奇数周期的第 1 天（第 13、15、17、19 周期）进行评估, 21 和 23)，然后每 3 个周期进行一次，直至进展或研究结束。
   • Coombs 测试将由当地实验室进行（仅在筛选时）。
   • 颈部、胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描。
   • 应进行骨髓抽吸和/或活检以确认 CR，或确认细胞减少进展并区分自身免疫性和治疗相关性原因。 此外，当患者已从外周血中清除 MRD 时，应在随访期间的任何时间进行进一步的骨髓评估。 骨髓抽吸以确认 CR 应具有基于流式细胞术的 MRD； MRD 也应该在外周血中进行分析。
   • 总体反应评估将包括体检评估、症状记录和血液学评估。 OR 将在第 2 周期的第 1 天、第 3 至 12 周期的第 1 天以及第 13、15、17、19、21 和 23 周期的第 1 天进行评估，然后每 3 个周期评估疾病进展或研究结束。 对于 B 组患者，将在每 3 个周期的第 1 天进行反应评估，直至进展或研究终止。
   • 总生存期：进展后，将每 6 个月对患者进行一次随访，以评估生存状态和后续癌症治疗的开始，直至死亡、患者退出、失访或研究终止，以先到者为准。
   • 生物标志物：将收集血样用于基线和进展时的探索性生物标志物评估。 第 3 个月、第 6 个月和第 12 个月的样本是可选的，将在知情同意书中接受的患者中收集。

4. 主要疗效评价 疑似疾病进展：应通过 CT 扫描（或 MRI，如果 CT 禁忌）确认。

   疾病评估：客观反应将被分类为 CR、CR 伴不完全骨髓恢复 (CRi)、结节性部分缓解 (nPR)、部分反应 (PR)、疾病稳定或疾病进展——所有这些均基于 IWCLL 标准 (Hallek 2018) . 出于协议的目的，除淋巴细胞计数外所有参数均达到 PR 的患者将被视为伴有淋巴细胞增多的 PR。 CR 必须通过骨髓活检/抽吸来确认。

   鉴于 BCR 抑制剂（包括阿卡替尼）的已知作用机制，以及在阿卡替尼治疗期间经常观察到的治疗相关淋巴细胞增多症，孤立的治疗相关淋巴细胞增多症（在没有其他临床、CT 或实验室疾病进展证据的情况下）将不被认为是进行性疾病。 IWCLL 指南 (Hallek 2018) 支持这种方法。

5. 安全、监测和报告：不良事件 (AE) 是指患者或临床研究对象服用药物后发生的任何不良医学事件，不一定与治疗有因果关系。 因此，AE 可以是与使用药品暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否被认为与药品有关。

   PETHEMA 基金会已将药物警戒职能委托给 CRO Dynamic Sc​​ience S.L. 的药物警戒部门。

6. 警告、注意事项和不良反应：Acalabrutinib 禁用于对化合物本身或其制剂中的赋形剂有临床显着超敏反应的受试者。

   acalabrutinib 的临床试验中曾报告出血事件，包括中枢神经系统、呼吸系统和胃肠道出血。 出血的机制尚不清楚。

   在使用阿卡替尼的临床研究中曾报道严重感染，包括致命事件。 最常报告的 3 级或 4 级感染是肺炎。 乙型肝炎病毒再激活病例（导致肝功能衰竭和 1 例死亡）和进行性多灶性脑白质病病例在血液系统恶性肿瘤患者中发生。

   血细胞减少症：在用阿卡替尼进行的临床研究中曾发生治疗中出现的 3 级或 4 级血细胞减少症，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。

   在使用 acalabrutinib 的临床研究中曾报道第二原发性恶性肿瘤事件，包括非皮肤癌。 最常报告的是皮肤癌。

   在使用阿卡替尼的临床研究中曾报告房颤/扑动事件，特别是在有心脏危险因素、高血压、糖尿病、急性感染和既往房颤病史的受试者中。 房颤的机制尚不清楚。

   应按照机构指南管理受试者，并根据临床指示进行支持性护理和诊断评估。

7. 药物相互作用：Acalabrutinib 部分由 CYP3A 代谢；当与强 CYP3A 诱导剂或抑制剂共同给药时，其暴露会受到影响。 因此，应尽可能避免同时使用 CYP3A 的强抑制剂/诱导剂。 需要用强 CYP3A 抑制剂治疗的受试者不应被纳入研究。

   受试者应在服用阿卡替尼前至少 2 小时和服用后 2 小时内避免使用含碳酸钙的药物或补充剂。 不建议在服用阿卡替尼时使用奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或任何其他质子泵抑制剂，因为这可能会降低研究药物的暴露量。 对于需要 H2 拮抗剂的受试者，建议在使用 H2 拮抗剂前至少 2 小时服用阿卡替尼。

8. 出于本协议的目的，与治疗相关的淋巴细胞增多症定义为与基线相比，血液淋巴细胞计数升高 ≥ 50%。 Acalabrutinib 相关的治疗相关淋巴细胞增多症通常发生在治疗的第一周内，在最初几个月内达到峰值，然后缓慢消退。 患有与治疗相关的淋巴细胞增多症的患者应继续接受研究治疗并继续所有与研究相关的程序。
9. 一旦对完整的研究进行了解释，在开始参与研究之前，将从患者、法定监护人或代表那里获得书面知情同意书。
10. 为了尊重患者隐私，将在所有病例报告表、研究药物问责日志、研究报告和通讯中通过患者编号识别患者。 在法律和相关规定允许的范围内，将为患者保密，不会泄露患者身份。 欧洲议会和理事会 2016 年 4 月 27 日关于在处理个人数据和此类数据的自由流动方面保护自然人的条例 (EU) 2016/679，以及 Organic Law 3/2018 12 月 5 日，关于个人数据的保护和数字权利的保障。
11. 提前中止研究：如果申办者认为有充分合理的理由，则本研究可能会提前中止。
12. 数据登记和存储：研究者将按照 ICH-GCP 要求和现行法规保存所有研究记录。
13. 责任和保险：赞助商已购买保险单，其条款和条件涵盖对参与者造成的损害赔偿责任以及由此研究产生的损害赔偿责任，完全遵守科学协议和适用法律和专业标准。