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Studie zur Untersuchung der Verwendung von Acalabrutinib bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

14. März 2025 aktualisiert von: PETHEMA Foundation

Randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Verwendung von Acalabrutinib bei der Behandlung von Patienten mit CLL im Frühstadium mit hohem Risiko einer frühen Krankheitsprogression

Studie Randomisierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Verwendung von Acalabrutinib bei der Behandlung von Patienten mit CLL im Frühstadium mit hohem Risiko einer frühen Krankheitsprogression.

Die Studie besteht aus einer Screening-Phase, einer Behandlungs-/Beobachtungsphase bis zur Progression und einer Follow-up-Phase zur Progression bei Patienten, die die Behandlung mit Acalabrutinib ohne bestätigte Progression abbrechen. Patienten, die Fortschritte machen, werden hinsichtlich des Überlebens und der Einleitung einer anschließenden antileukämischen Therapie beobachtet. In der Studie werden 130 Patienten aus 20 Zentren in Spanien mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko randomisiert (1:1), um Acalabrutinib (n=65) oder klinische Beobachtung (n=65) zu erhalten. Acalabrutinib wird oral 100 mg zweimal täglich in einem kontinuierlichen Schema verabreicht.

Auch wenn die Mehrheit der Patienten mit CLL derzeit in frühen Stadien der Krankheit diagnostiziert wird, besteht Einigkeit darüber, dass der Behandlungsstandard bei diesen Patienten trotz des Vorhandenseins von Risikofaktoren für eine vorzeitige Krankheitsprogression die klinische Beobachtung (Watch & Wait) ist. Eine frühzeitige Behandlung von Patienten mit ungünstigen prognostischen Parametern könnte verhindern, dass sich eine Krankheit in ein fortgeschritteneres Stadium entwickelt und daher schwieriger zu behandeln ist. Bisher zeigte die konventionelle Chemotherapie keinen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens bei Patienten mit CLL im Frühstadium. (Dighiero 1998, Hoechstetter Leukemia 2017) Daneben kann die Behandlung mit Chemotherapie zwei unerwünschte Wirkungen hervorrufen: Erstens das Auftreten von Knochenmarktoxizität, die die nachfolgende Verabreichung anderer Behandlungen im Verlauf der Krankheit erschweren kann; Zweitens, aber nicht weniger relevant, kann die genotoxische Arzneimittelabgabe ein Phänomen der klonalen Selektion hervorrufen, das zum Auftreten von CLL-Zellen mit genetischen Aberrationen führt, die mit Refraktärität und aggressivem Ergebnis verbunden sind (d. h. TP53).

Vor diesem Hintergrund ist es von Interesse, die Rolle neuer nicht-genotoxischer Medikamente bei der Behandlung von Patienten mit CLL in frühen Stadien zu untersuchen. Unter den verschiedenen Scores zur Auswahl von Fällen, die wahrscheinlich schnell fortschreiten, unterscheidet der Risiko-Score der deutschen CLL-Studiengruppe (GCLLSG), der 8 unabhängige Prädiktoren für OS und PFS umfasst, Patienten mit PFS mit niedrigem Risiko von solchen mit dem Risiko einer frühen Krankheitsprogression ( medianes PFS 87 Monate vs. weniger als 27 Monate), was einen risikoadaptierten Behandlungsansatz im CLL-Frühstadium ermöglicht. (Pflug 2014, Langerbeins 2015).

Acalabrutinib, ein selektiver BTK-Inhibitor der zweiten Generation, hat bei Patienten mit CLL eine erhebliche Aktivität gezeigt. Acalabrutinib ist ein nicht genotoxisches Medikament, das in Fällen mit genetischen Läsionen, die mit Chemofraktur und unerwünschtem Ausgang einhergehen, einschließlich Patienten mit Veränderungen von TP53, wirksam ist. Daher stellt Acalabrutinib eine geeignete Verbindung für die Behandlung von Patienten mit CLL in frühen Stadien mit dem Risiko einer frühen Krankheitsprogression dar, einschließlich der Hochrisiko-CLL-Patientenpopulation mit TP53-Veränderungen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Randomisierte, offene Parallelgruppen-, multizentrische Phase-III-Studie mit zwei Armen, einer mit Acalabrutinib (Arm A) und der andere mit dem Behandlungsstandard für die Behandlung von Patienten im frühen Binet-Stadium A „klinische Beobachtung (watch & wait )“ (Arm B) bei Patienten mit unbehandelter CLL im Frühstadium und Risikofaktoren für eine frühe Krankheitsprogression. Das frühe Risiko einer Krankheitsprogression wird durch den GCLLSG-Prognoseindex definiert: mittlere (3–5), hohe (6–10) oder sehr hohe (11–14) Risikowerte müssen in die Studie aufgenommen werden. Die Randomisierung wird über ein IRT-System verwaltet:

  • Arm A (65 Patienten): Patienten, die Arm A zugeordnet sind, erhalten Acalabrutinib als eine Kapsel mit 100 mg oral zweimal täglich nach einem kontinuierlichen Zeitplan bis zum Fortschreiten der Krankheit, einer inakzeptablen Toxizität oder einem frühen Absetzen.
  • Arm B (65 Patienten): Patienten, die dem Arm B zugeordnet sind, bleiben bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einem vorzeitigen Absetzen im w&w-Ansatz.

Die Einschreibungsdauer wird auf 24 Monate geschätzt. Ein Behandlungszyklus ist definiert als eine Dauer von 28 Tagen.

Die Dauer der Studie beträgt 60 Monate vom Einschluss des ersten Patienten bis zum Abschluss des letzten Nachsorgebesuchs durch den letzten Patienten.

  1. Zeiträume der Patiententeilnahme an der Studie

    • Screening-Phase: Nach Abgabe der schriftlichen Einwilligungserklärung (Informed Consent Form, ICF) zur Teilnahme an der Studie werden die Patienten während eines Screening-Zeitraums bis zu 28 Tage vor der Randomisierung auf Eignung, Ausgangsmerkmale und Risikofaktoren untersucht.
    • Behandlungs-/Beobachtungsphase: Die Behandlungs-/Beobachtungsphase erstreckt sich von der Randomisierung bis zur symptomatischen Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizitäten oder vorzeitigem Absetzen. Ein Behandlungszyklus ist definiert als eine Dauer von 28 Tagen.
    • Besuch bei Verdacht auf Krankheitsprogression: Ein Besuch sollte jederzeit durchgeführt werden, wenn ein Verdacht auf Krankheitsprogression besteht. Wenn die Progression bestätigt wird, wird der Patient alle 6 Monate nachbeobachtet, um den Überlebensstatus und den Erhalt einer anschließenden antileukämischen Therapie bis zum Tod, Patientenabbruch, Verlust der Nachsorge oder Beendigung der Studie, je nachdem, was zuerst eintritt, zu beurteilen. Die weitere Behandlungsentscheidung obliegt dem Prüfarzt und sollte im Allgemeinen der Routinepraxis folgen.
    • Besuch am Ende der Behandlung/Beobachtung: Bei Patienten, die Acalabrutinib erhalten, wird der Besuch am Ende der Behandlung innerhalb von 30 Tagen (± 3 Tage) nach der letzten Verabreichungsdosis oder Progression durchgeführt. Bei Patienten, die im w&w-Ansatz verbleiben, wird der Besuch am Ende der Beobachtung innerhalb von 30 Tagen nach Progression durchgeführt.
    • Follow-up for Progression (Pre-PD FU): Patienten, die die Studienbehandlung ohne bestätigte Progression (gemäß den iwCLL-Richtlinien) abbrechen, werden in den ersten 24 Monaten der Studie weiterhin alle 4 Monate (±7 Tage) auf Progression beobachtet. dann alle 6 Monate (±7 Tage) bis Progression oder Studienabschluss.

    Studienbesuche werden nicht mehr für Patienten durchgeführt, die ihre Einwilligung nach Aufklärung widerrufen haben, verstorben sind oder für die Nachsorge verloren gegangen sind.

  2. Studienmedikament – ​​Dosierung und Verabreichung:

    Acalabrutinib wird oral verabreicht und eignet sich zur Formulierung in Kapseln. Acalabrutinib wird von ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A. im Auftrag des Sponsors als Hartgelatinekapseln mit 100 mg zur oralen Verabreichung bereitgestellt. Acalabrutinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Da Acalabrutinib durch CYP3A metabolisiert wird, sollten Patienten davor gewarnt werden, pflanzliche Heilmittel oder Nahrungsergänzungsmittel (insbesondere Johanniskraut, das ein starker CYP3A-Induktor ist) zu verwenden. Ansonsten sollten die Probanden eine normale Ernährung beibehalten, es sei denn, es sind Änderungen erforderlich, um ein UE wie Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen zu behandeln.

  3. Beschreibung der Verfahren

    • Bestätigung der Eignung: Führen Sie alle erforderlichen Verfahren und Bewertungen durch, um zu dokumentieren, dass der Patient alle Eignungskriterien erfüllt.
    • Krankengeschichte: umfasst gleichzeitig auftretende medizinische Anzeichen und Symptome, basierend auf verfügbaren Dokumenten und der Krankengeschichte des Patienten.
    • Unerwünschte Ereignisse: Alle medizinischen Vorkommnisse, die der akzeptierten behördlichen Definition von UE entsprechen, müssen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (in Arm A) oder Progression (in beiden Armen) aufgezeichnet werden.
    • Körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, Größe und Gewicht, ECOG. Dies schließt auch die Untersuchung des Lymphsystems, der Milz und der Leber ein. wird bei jedem Besuch während der Studie durchgeführt.
    • Klinisches Stadium Rai/Binet: Bei jedem Studienbesuch (außer an Tag 15, Zyklus 1 und Tag 15, Zyklus 2) wird ein Binet- oder Rai-Staging-System verwendet, um die Patienten gemäß dem Krankheitsrisiko zu stratifizieren.
    • Krankheitsbezogene Symptome werden bei jedem Studienbesuch bewertet und erhoben.
    • Elektrokardiogramm (EKG) nur beim Screening durchgeführt.
    • Begleitmedikation: Alle Medikamente von 14 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder Progression.
    • Der prognostische Index der Deutschen CLL-Studiengruppe (GCLLSG) wird für jeden Patienten nur beim Screening bestimmt.
    • Die Cumulative Illness Rating Scale ist ein Maß für komorbide Erkrankungen, das hilft, Patienten mit gleichzeitiger Morbidität und Fitness zu charakterisieren.
    • Hepatitis-Serologien: Hepatitis-Serologien umfassen Hepatitis-C-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Oberflächenantikörper und Hepatitis-B-Core-Antikörper.
    • Hämatologie: Wird bei jedem Besuch vom örtlichen Labor durchgeführt und umfasst ein vollständiges Blutbild.
    • Gerinnungspanel: Die Messung der Prothrombinzeit/INR und der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit wird beim Screening durchgeführt.
    • Die Serumchemie wird bei jedem Besuch vor Ort durchgeführt (außer an Tag 15 der Zyklen 1 und 2)
    • Die Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) wird (nur beim Screening) durch ein örtliches Labor bestimmt.
    • Zytogenetisches, CLL-FISH-Panel innerhalb von 90 Tagen vor dem Einschluss in die Studie zum Nachweis von Anomalien in den Chromosomen 13q, 12, 11q und 17p muss bewertet werden.
    • Blut für die Immunphänotypisierung (für die Diagnose), den IGVH-Mutationsstatus und Serummarker (B2-Mikroglobulin und Thymidinkinase) werden in der Abteilung für Hämatologie des Universitätskrankenhauses von Vall d'Hebron zentralisiert. Blutproben werden für alle Patienten beim Screening gesammelt.
    • Die quantitativen Immunglobulinspiegel (IgG, IgM, IgA) im Serum werden vom örtlichen Labor beim Screening am Tag 1 jedes ungeraden Zyklus von den Zyklen 3 bis 12, am Tag 1 jedes ungeraden Zyklus (für die Zyklen 13, 15, 17, 19) bewertet , 21 und 23), und dann alle 3 Zyklen bis zur Progression oder zum Abschluss der Studie.
    • Der Coombs-Test wird (nur beim Screening) von einem örtlichen Labor durchgeführt.
    • CT-Scans von Hals, Brust, Bauch und Becken.
    • Knochenmarkaspirat und/oder -biopsie sollten durchgeführt werden, um eine CR oder eine zytopenische Progression zu bestätigen und um zwischen autoimmunen und behandlungsbedingten Ursachen zu unterscheiden. Darüber hinaus sollte jederzeit während der Nachsorge eine weitere Knochenmarksuntersuchung durchgeführt werden, wenn der Patient die MRD aus dem peripheren Blut eliminiert hat. Knochenmarkpunktion zur Bestätigung der CR sollte eine durchflusszytometriebasierte MRD haben; MRD sollte auch im peripheren Blut analysiert werden.
    • Die Beurteilung des Gesamtansprechens umfasst die Auswertung körperlicher Untersuchungen, die Aufzeichnung von Symptomen und hämatologische Auswertungen. OR wird an Tag 1, Zyklus 2, an Tag 1 der Zyklen 3 bis 12 und an Tag 1 der Zyklen 13, 15, 17, 19, 21 und 23 und dann alle 3 Zyklen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Studienabschluss bewertet. Bei Patienten in Arm B wird die Bewertung des Ansprechens an Tag 1 von jeweils 3 Zyklen bis zur Progression oder Beendigung der Studie durchgeführt.
    • Gesamtüberleben: Nach der Progression werden die Patienten alle 6 Monate nachbeobachtet, um den Überlebensstatus und den Beginn nachfolgender Krebstherapien bis zum Tod, Austritt des Patienten, Verlust der Nachsorge oder Beendigung der Studie zu beurteilen, je nachdem, was zuerst eintritt.
    • Biomarker: Blutproben werden für eine explorative Biomarker-Bewertung zu Studienbeginn und bei Progression entnommen. Proben in Monat 3, 6 und 12 sind optional und werden bei Patienten entnommen, die die Einwilligungserklärung akzeptiert haben.

  4. Hauptsächliche Wirksamkeitsbewertungen Verdacht auf Krankheitsprogression: sollte durch einen CT-Scan (oder MRT, wenn CT kontraindiziert ist) bestätigt werden.

    Krankheitsbewertung: Das objektive Ansprechen wird kategorisiert als CR, CR mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi), noduläre partielle Remission (nPR), partielles Ansprechen (PR), stabile Erkrankung oder fortschreitende Erkrankung – alle basierend auf den IWCLL-Kriterien (Hallek 2018) . Patienten, die bei allen Parametern außer der Lymphozytenzahl eine PR erreichen, gelten für die Zwecke des Protokolls als PR mit Lymphozytose. CRs müssen durch Knochenmarkbiopsie/Aspirat bestätigt werden.

    Angesichts des bekannten Wirkungsmechanismus von BCR-hemmenden Mitteln, einschließlich Acalabrutinib, und der behandlungsbedingten Lymphozytose, die häufig während der Behandlung mit Acalabrutinib beobachtet wird, wird eine isolierte behandlungsbedingte Lymphozytose (ohne andere klinische, CT- oder Labor-Hinweise auf eine Krankheitsprogression) auftreten nicht als fortschreitende Erkrankung angesehen werden. Dieser Ansatz wird durch die IWCLL-Richtlinien (Hallek 2018) unterstützt.

  5. Sicherheit, Überwachung und Berichterstattung: Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Studie, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde und das nicht unbedingt in ursächlichem Zusammenhang mit der Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels verbunden ist, unabhängig davon, ob sie als mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehend angesehen wird oder nicht.

    Die PETHEMA Foundation hat Pharmakovigilanz-Funktionen an die Pharmakovigilanz-Abteilung der CRO Dynamic Science S.L. delegiert.

  6. Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Nebenwirkungen: Acalabrutinib ist kontraindiziert bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit gegen die Verbindung selbst oder die Hilfsstoffe in ihrer Formulierung.

    Hämorrhagische Ereignisse, einschließlich ZNS-, Atemwegs- und Magen-Darm-Blutungen, wurden in klinischen Studien mit Acalabrutinib berichtet. Der Mechanismus für Blutungen ist nicht gut verstanden.

    In klinischen Studien mit Acalabrutinib wurde über schwerwiegende Infektionen, einschließlich tödlicher Ereignisse, berichtet. Die am häufigsten gemeldete Infektion Grad 3 oder 4 war Lungenentzündung. Fälle von Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung (was in 1 Fall zu Leberversagen und Tod führte) und Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie sind bei Patienten mit hämatologischen Malignomen aufgetreten.

    Zytopenien: In klinischen Studien mit Acalabrutinib sind behandlungsbedingte Zytopenien Grad 3 oder 4 aufgetreten, einschließlich Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie.

    In klinischen Studien mit Acalabrutinib wurde über Fälle von sekundären primären Malignomen, einschließlich Nicht-Haut-Karzinomen, berichtet. Am häufigsten wurde Hautkrebs gemeldet.

    Fälle von Vorhofflimmern/-flattern wurden in klinischen Studien mit Acalabrutinib berichtet, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, akuten Infektionen und Vorhofflimmern in der Vorgeschichte. Der Mechanismus für Vorhofflimmern ist nicht gut verstanden.

    Die Probanden sollten gemäß den institutionellen Richtlinien mit unterstützender Pflege und diagnostischen Bewertungen behandelt werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

  7. Arzneimittelwechselwirkungen: Acalabrutinib wird teilweise durch CYP3A metabolisiert; seine Exposition wird beeinflusst, wenn es gleichzeitig mit starken CYP3A-Induktoren oder -Inhibitoren verabreicht wird. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren/Induktoren von CYP3A nach Möglichkeit vermieden werden. Patienten, die eine Therapie mit starken CYP3A-Inhibitoren benötigen, sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.

    Patienten sollten die Einnahme von Calciumcarbonat-haltigen Arzneimitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln für einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme von Acalabrutinib vermeiden. Die Anwendung von Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol oder anderen Protonenpumpenhemmern während der Einnahme von Acalabrutinib wird aufgrund einer möglichen Verringerung der Exposition gegenüber dem Studienmedikament nicht empfohlen. Für Patienten, die H2-Antagonisten benötigen, wird empfohlen, Acalabrutinib mindestens 2 Stunden vor dem H2-Antagonisten einzunehmen.

  8. Eine behandlungsbedingte Lymphozytose ist für die Zwecke dieses Protokolls definiert als eine Erhöhung der Lymphozytenzahl im Blut um ≥ 50 % im Vergleich zum Ausgangswert. Eine mit Acalabrutinib assoziierte behandlungsbedingte Lymphozytose tritt im Allgemeinen innerhalb der ersten Behandlungswochen auf, erreicht ihren Höhepunkt innerhalb der ersten paar Monate und klingt langsam ab. Patienten mit behandlungsbedingter Lymphozytose sollten die Studienbehandlung beibehalten und mit allen studienbezogenen Verfahren fortfahren.
  9. Sobald die vollständige Studie erklärt ist, wird vor Beginn der Teilnahme an der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung des Patienten, Erziehungsberechtigten oder Vertreters eingeholt.
  10. Um die Privatsphäre der Patienten zu respektieren, werden die Patienten in allen Fallberichtsformularen, Protokollen zur Rechenschaftspflicht für Studienmedikamente, Studienberichten und Mitteilungen anhand ihrer Patientennummer identifiziert. Die Vertraulichkeit der Patienten wird gewahrt und ihre Identität wird nicht offengelegt, soweit dies nach Gesetz und einschlägigen Vorschriften zulässig ist. Verordnung (EU) 2016/679 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 27. April 2016 zum Schutz natürlicher Personen bei der Verarbeitung personenbezogener Daten und zum freien Datenverkehr sowie Organgesetz 3/2018 v 5. Dezember über den Schutz personenbezogener Daten und die Gewährleistung digitaler Rechte.
  11. Vorzeitiger Studienabbruch: Diese Studie kann vorzeitig abgebrochen werden, wenn nach Ansicht des Sponsors ein hinreichend begründeter Grund vorliegt.
  12. Datenregistrierung und -speicherung: Der Prüfarzt bewahrt alle Studienaufzeichnungen in Übereinstimmung mit den ICH-GCP-Anforderungen und den geltenden Vorschriften auf.
  13. Verantwortung und Versicherung: Der Sponsor hat eine Versicherungspolice abgeschlossen, die in seinen Allgemeinen Geschäftsbedingungen die Haftung für Schäden abdeckt, die Teilnehmern entstehen und sich aus dieser Forschung ergeben, die vollständig in Übereinstimmung mit sowohl dem wissenschaftlichen Protokoll als auch den geltenden Gesetzen und Berufsstandards durchgeführt wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

22

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08025
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Barcelona, Spanien, 08908
        • ICO l´Hospitalet - Hospital Duran i Reynals
      • Marbella, Spanien, 29603
        • Hospital Costa del Sol
      • Salamanca, Spanien, 37007
        • Hospital Universitario Salamanca
      • Santander, Spanien, 39009
        • Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
      • Sevilla, Spanien, 41014
        • Hospital Universitario Virgen de Valme
      • Toledo, Spanien, 45004
        • Hospital Virgen de la Salud (Complejo Hospitalario de Toledo)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelter CLL gemäß IWCLL-Kriterien (Hallek, 2018).
  2. Muss eine Einwilligungserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.
  3. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und muss in der Lage sein, den Zeitplan für den Studienbesuch und andere Anforderungen des Protokolls einzuhalten.
  4. Diagnose von CLL vor Aufnahme in die Studie.
  5. Klinisches Binet-Stadium A und Rai 0 oder 1.

  6. Fehlende Kriterien für den Beginn einer Chemotherapie, definiert durch die IWCLL-Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von CLL (Hallek, 2018):

    • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie.
    • Massiv (d.h. ≥6 cm unter dem linken Rippenrand) oder progressive oder symptomatische Splenomegalie.
    • Massive Knoten (d.h. ≥10 cm im längsten Durchmesser) oder progressive oder symptomatische Lymphadenopathie.
    • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von ≥50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer Lymphozytenverdopplungszeit (LDT) von weniger als 6 Monaten.
    • Mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome: unbeabsichtigter Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate, erhebliche Müdigkeit (d. h. ECOG PS 2 oder schlechter; arbeitsunfähig oder nicht in der Lage, normale Aktivitäten auszuführen), Fieber von ≥ 38,0 °C für 2 oder mehr Wochen ohne andere Anzeichen einer Infektion oder Nachtschweiß für mehr als 1 Monat ohne Anzeichen einer Infektion.
    • Autoimmunkomplikationen einschließlich Anämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide ansprechen.
    • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule).
  7. GCLLSG-Prognoseindex mit mittleren (3–5), hohen (6–10) oder sehr hohen (11–14) Risikowerten.
  8. Muss einen Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤1 haben.

  9. Alle sexuell aktiven Probanden mit der Fähigkeit zur Fortpflanzung (männlich und weiblich) müssen im Verlauf der Studie hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Diese Einschränkungen gelten für 3 Monate nach der letzten Acalabrutinib-Dosis. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz, wenn sie mit dem typischen und bevorzugten Lebensstil des Probanden vereinbar ist (regelmäßige Abstinenz [z. Kalendermethoden, Ovulation, symptothermale und Postovulationsmethoden] und die Entzugsmethode sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden).
    • Sterilisation der Frau, definiert als chirurgische Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Studienbehandlung (eine einfache Ovarektomie entspricht nicht der Definition der Sterilisation der Frau).
    • Männliche Sterilisation (mindestens sechs Monate vor dem Screening). Ein Mann, der sich einer Vasektomie unterzogen hat, muss der einzige Partner sein, der Studienteilnehmer ist.

    • Kombination von zwei der folgenden Methoden (a+b oder a+c oder b+c):

      1. Anwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Kontrazeptiva oder anderer hormoneller Verhütungsmethoden mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. hormoneller Vaginalring oder transdermales hormonales Kontrazeptivum. Wenn ein orales Kontrazeptivum verwendet wird, müssen Frauen mindestens drei Monate lang dieselbe Pille einnehmen, bevor sie das Studienmedikament einnehmen.
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines Intrauterinsystems (IUS).
      3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Portiokappe (Cervical/Vault Diaphragma oder Kappe) mit Schaum/Gel/Film/spermizider Creme/Vaginalzäpfchen.
  10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen ohne vorherige Hysterektomie oder die in den letzten 12 Monaten irgendwelche Anzeichen von Menstruation hatten. Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf andere Ursachen zurückzuführen ist, einschließlich vorheriger Chemotherapie, Antiöstrogene oder Ovarialsuppression.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorbehandlung für CLL.
  2. Erfüllt alle Kriterien für den Behandlungsbeginn, die in den IWCLL-Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von CLL definiert sind (Hallek, 2018).
  3. Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder Hepatitis-C-Virus (HCV) und/oder bekannte Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
  4. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockcroft-Gault Anhang C) ≤ 40 ml/min/1,73 m2.
  5. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 109/l.
  6. Thrombozytenzahl < 100 x 109/l.
  7. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) oder Alanin-Transaminase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  8. Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN, außer bei Gilbert-Syndrom.
  9. Prothrombinzeit/INR oder aPTT (ohne Lupus-Antikoagulans) > 2 x ULN.
  10. Aktive Blutung, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit).
  11. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
  12. Kann Kapseln nicht schlucken oder hat eine Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
  13. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung oder Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung. Ausnahme: Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden.
  14. Benötigt oder erhält Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  15. Systemische Infektion, die vor Beginn der Studienbehandlung trotz adäquater antiinfektiöser Therapie nicht abgeklungen ist.
  16. Schwangere oder stillende Frauen.
  17. Teilnahme an einer klinischen Studie oder Einnahme einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie.

  18. Vorgeschichte von malignen Erkrankungen außer CLL, es sei denn, der Patient war ≥ 3 Jahre frei von der Krankheit. Ausnahmen sind die folgenden:

    • Basalzellkarzinom der Haut
    • Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    • Carcinoma in situ der Brust
    • Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (TNM-Stadium T1a oder T1b)
  19. Vorhandensein einer autoimmunhämolytischen Anämie oder autoimmunen Thrombozytopenie oder ein positives direktes Antiglobulin-Testergebnis.
  20. Chronischer Gebrauch von Steroiden über Prednison 20 mg/Tag oder dessen Äquivalent.
  21. Größere Operation innerhalb der letzten 28 Tage vor der Registrierung.
  22. Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
  23. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren.
  24. Bekannte Vorgeschichte von arzneimittelspezifischer Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber dem Studienarzneimittel (einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten).
  25. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Acalabrutinib beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Arm A_Acalabrutinib
Patienten, die dem Arm A zugeordnet sind, erhalten Acalabrutinib als eine Kapsel mit 100 mg oral zweimal täglich nach einem kontinuierlichen Zeitplan bis zum Fortschreiten der Krankheit, einer inakzeptablen Toxizität oder einem vorzeitigen Absetzen.
Arzneimittel: Acalabrutinib 100 mg orale Kapsel
Patienten in Arm A erhalten Acalabrutinib als eine Kapsel mit 100 mg oral zweimal täglich nach einem kontinuierlichen Schema.
Kein Eingriff: Arm B_Pflegestandard
Patienten, die dem Arm B zugeordnet sind, erhalten die Standardbehandlung für die Behandlung von Patienten im frühen Binet-Stadium A „klinische Beobachtung (beobachten und abwarten)“ bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum frühen Entzug.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
EFS ist definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Zeitpunkt der symptomatischen Krankheitsprogression mit Behandlungsindikation gemäß den iwCLL-Leitlinien, dem Beginn einer Folgebehandlung der CLL oder dem Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Fortschreiten der Krankheit oder dem Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Tod durch die mögliche Ursache.
Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
Zeit von der Randomisierung bis zum Datum des Beginns der Folgebehandlung für CLL oder Tod jeglicher Ursache.
Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
Objektive Ansprechrate (ORR)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten
Ist definiert als der Anteil der Patienten, die im Verlauf der Studie eine CR (Complete Remission), CRi (CR mit unvollständiger Knochenmarkserholung), nPR (noduläre Partialremission) oder PR (Partial Response) erreichen. Patienten, die eine PR mit Lymphozytose erreichen, werden in die ORR aufgenommen. Auch die MRD-negative Erkrankungsrate (MRD: Minimal Residual Disease) wird berechnet. Die IWCLL-Richtlinien (Hallek, 2018) werden verwendet, um das Ansprechen bei CLL zu messen.
Von der Randomisierung bis zu 60 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

PETHEMA Foundation

Ermittler

  • Hauptermittler: Pau Abrisqueta Costa, MD, University Hospital of Vall d'Hebron
  • Hauptermittler: Francesc Bosch Albareda, MD, University Hospital of Vall d'Hebron
  • Studienstuhl: Carmen López Carrero, Fundación PETHEMA

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

9. Dezember 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

3. Dezember 2024

Studienabschluss (Tatsächlich)

3. Dezember 2024

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. November 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

25. November 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

26. November 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. März 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. März 2025

Zuletzt verifiziert

1. März 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GLLC-EARLY

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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