Onderzoek naar het gebruik van acalabrutinib bij de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie

Gerandomiseerde, open-label, parallelle groep, multicenter, fase III-studie met twee armen, één met acalabrutinib (arm A) en de andere met de zorgstandaard voor de behandeling van vroege Binet-stadium A-patiënten "klinische observatie (watch & wait )" (arm B) bij patiënten met onbehandelde CLL in een vroeg stadium en risicofactoren voor vroege ziekteprogressie. Het vroege risico op ziekteprogressie wordt bepaald door de GCLLSG-prognostische index: intermediaire (3-5), hoge (6-10) of zeer hoge (11-14) risicoscores zijn vereist om in het onderzoek te worden opgenomen. Randomisatie wordt beheerd via een IRT-systeem:

• Arm A (65 patiënten): Patiënten toegewezen aan arm A krijgen acalabrutinib als één capsule van 100 mg oraal tweemaal daags volgens een continu schema tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of vroege stopzetting.
• Arm B (65 patiënten): Patiënten die zijn toegewezen aan arm B, blijven op de w&w-benadering tot ziekteprogressie of vroege stopzetting.

De inschrijvingsperiode wordt geschat op 24 maanden. Een behandelingscyclus wordt gedefinieerd als een duur van 28 dagen.

De duur van de studie zal 60 maanden zijn vanaf de opname van de eerste patiënt tot de laatste patiënt die het laatste follow-upbezoek heeft voltooid.

1. Periodes van deelname van patiënten aan het onderzoek

   • Screeningsfase: Na het verstrekken van het schriftelijke Informed Consent Form (ICF) om deel te nemen aan het onderzoek, zullen de patiënten worden beoordeeld op geschiktheid, baselinekenmerken en risicofactoren, gedurende een screeningperiode tot 28 dagen voorafgaand aan randomisatie.
   • Behandelings-/observatiefase: De behandelings-/observatiefase loopt van randomisatie tot symptomatische ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of vroegtijdige stopzetting. Een behandelingscyclus wordt gedefinieerd als een duur van 28 dagen.
   • Vermoedelijke ziekteprogressie Bezoek: Een bezoek moet worden uitgevoerd op elk moment wanneer ziekteprogressie wordt vermoed. Als progressie wordt bevestigd, zal de patiënt elke 6 maanden worden gevolgd om de overlevingsstatus en de ontvangst van daaropvolgende antileukemische therapie te beoordelen tot overlijden, terugtrekking van de patiënt, verlies voor follow-up of stopzetting van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De daaropvolgende beslissing over de behandeling is aan de onderzoeker en moet in het algemeen de routinepraktijk volgen.
   • Bezoek aan het einde van de behandeling/observatie: Voor patiënten die acalabrutinib krijgen, zal het bezoek aan het einde van de behandeling worden uitgevoerd binnen 30 dagen (± 3 dagen) na de laatste dosis toediening of progressie van de behandeling. Voor patiënten die in de w&w-benadering blijven, wordt het einde-observatiebezoek binnen 30 dagen na progressie uitgevoerd.
   • Follow-up voor progressie (Pre-PD FU): Patiënten die de studiebehandeling stopzetten zonder bevestigde progressie (volgens iwCLL-richtlijnen) zullen gedurende de eerste 24 maanden van de studie elke 4 maanden (±7 dagen) worden gevolgd op progressie, daarna elke 6 maanden (±7 dagen) tot progressie of studieafsluiting.

   Er worden geen studiebezoeken meer afgelegd voor patiënten die hun geïnformeerde toestemming hebben ingetrokken, zijn overleden of verloren zijn gegaan voor follow-up.

2. Studiegeneesmiddel - dosering en toediening:

   Acalabrutinib wordt oraal toegediend en is geschikt voor formulering in capsules. Acalabrutinib wordt geleverd door ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., namens de sponsor, als harde gelatinecapsules van 100 mg voor orale toediening. Acalabrutinib kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Aangezien acalabrutinib wordt gemetaboliseerd door CYP3A, moeten proefpersonen worden gewaarschuwd voor het gebruik van kruidengeneesmiddelen of voedingssupplementen (in het bijzonder sint-janskruid, dat een krachtige CYP3A-inductor is). Anders moeten proefpersonen een normaal dieet volgen, tenzij aanpassingen nodig zijn om een ​​AE zoals diarree, misselijkheid of braken te beheersen.

3. Beschrijving van procedures

   • Bevestiging van geschiktheid: voer alle noodzakelijke procedures en evaluaties uit om te documenteren dat de patiënt aan elk geschiktheidscriterium voldoet.
   • Medische geschiedenis: omvat gelijktijdige medische tekenen en symptomen op basis van beschikbare documenten en patiëntgeschiedenis.
   • Bijwerkingen: Alle medische voorvallen die voldoen aan de geaccepteerde regelgevende definitie van AE moeten worden geregistreerd vanaf het moment dat het formulier voor geïnformeerde toestemming is ondertekend tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (in arm A) of progressie (in beide armen).
   • Lichamelijk onderzoek, vitale functies, lengte en gewicht, ECOG. Dit omvat ook het lymfestelsel, milt en leveronderzoek. zal worden uitgevoerd bij elk bezoek tijdens het onderzoek.
   • Klinische fase Rai/Binet: Bij elk studiebezoek zal een Binet- of Rai-stadiëringssysteem worden gebruikt (behalve op Dag 15 Cyclus 1 en Dag 15 Cyclus 2) om patiënten te stratificeren op basis van het ziekterisico.
   • Ziektegerelateerde symptomen zullen bij elk studiebezoek worden beoordeeld en verzameld.
   • Elektrocardiogram (ECG) alleen gedaan bij screening.
   • Gelijktijdige medicatie: alle medicatie vanaf 14 dagen voor aanvang van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of progressie.
   • De prognostische index van de Duitse CLL-studiegroep (GCLLSG) wordt alleen bij de screening voor elke patiënt bepaald.
   • De Cumulatieve Illness Rating Scale is een maatstaf voor comorbide medische aandoeningen die patiënten helpt karakteriseren met bijkomende morbiditeit en fitheid.
   • Hepatitis-serologieën: Hepatitis-serologieën omvatten Hepatitis C-antilichaam, Hepatitis B-oppervlakteantigeen, Hepatitis B-oppervlakte-antilichaam en Hepatitis B-kernantilichaam.
   • Hematologie: wordt bij elk bezoek uitgevoerd door een plaatselijk laboratorium en omvat een volledig aantal bloedcellen.
   • Coagulatiepanel: meting van protrombinetijd/INR en geactiveerde partiële tromboplastinetijd zal worden uitgevoerd bij de screening.
   • Serumchemie wordt lokaal uitgevoerd bij elk bezoek (behalve op dag 15 van cyclus 1 en 2)
   • De creatinineklaring (Cockcroft-Gault) zal worden geëvalueerd (alleen bij screening) door een plaatselijk laboratorium.
   • Cytogenetisch, CLL FISH-panel moet binnen 90 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek worden geëvalueerd om afwijkingen in chromosoom 13q, 12, 11q en 17p te detecteren.
   • Bloed voor immunofenotypering (voor diagnose), IGVH-mutatiestatus en serummarkers (B2-microglobuline en thymidinekinase) zullen worden gecentraliseerd in de afdeling Hematologie van het Universitair Ziekenhuis van Vall d'Hebron. Bij de screening worden voor alle patiënten bloedmonsters afgenomen.
   • Serum kwantitatieve immunoglobuline (IgG, IgM, IgA) niveaus zullen worden geëvalueerd door een lokaal laboratorium bij screening, op dag 1 van elke oneven cyclus van cyclus 3 tot 12, op dag 1 van elke oneven cyclus (voor cycli 13, 15, 17, 19 , 21 en 23), en vervolgens elke 3 cycli tot progressie of studieafsluiting.
   • Coombs-test wordt uitgevoerd (alleen bij screening) door lokaal laboratorium.
   • CT-scans van de nek, borst, buik en bekken.
   • Beenmergaspiraat en/of biopsie moeten worden verkregen om CR te bevestigen, of cytopenische progressie te bevestigen en auto-immuun versus behandelingsgerelateerde oorzaken te onderscheiden. Bovendien moet op elk moment tijdens de follow-up een verdere beenmergbeoordeling worden uitgevoerd wanneer de patiënt MRD uit het perifere bloed heeft verwijderd. Mergaspiraat om te bevestigen dat CR een op flowcytometrie gebaseerde MRD moet hebben; MRD moet ook in perifeer bloed worden geanalyseerd.
   • Algehele responsbeoordeling omvat evaluatie van fysieke onderzoeken, registratie van symptomen en hematologische evaluaties. OF wordt beoordeeld op dag 1 van cyclus 2, op dag 1 van cycli 3 tot 12 en op dag 1 van cycli 13, 15, 17, 19, 21 en 23, en vervolgens elke 3 cycli tot ziekteprogressie of studieafsluiting. Voor patiënten in arm B zal de responsbeoordeling worden uitgevoerd op dag 1 van elke 3 cycli tot progressie of studiebeëindiging.
   • Algehele overleving: Na progressie zullen patiënten elke 6 maanden worden gevolgd om de overlevingsstatus en de start van daaropvolgende kankertherapieën te beoordelen tot overlijden, terugtrekking van de patiënt, verlies voor follow-up of beëindiging van de studie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
   • Biomarkers: Er zullen bloedmonsters worden verzameld voor een verkennende biomarkerbeoordeling bij baseline en bij progressie. Monsters in maand 3, 6 en 12 zijn optioneel en worden verzameld bij patiënten die hebben ingestemd met het geïnformeerde toestemmingsformulier.

4. Belangrijkste evaluaties van de werkzaamheid Vermoede ziekteprogressie: moet worden bevestigd met een CT-scan (of MRI, als CT gecontra-indiceerd is).

   Ziekte-evaluatie: Objectieve respons zal worden gecategoriseerd als CR, CR met onvolledig beenmergherstel (CRi), nodulaire partiële remissie (nPR), partiële respons (PR), stabiele ziekte of progressieve ziekte - allemaal op basis van IWCLL-criteria (Hallek 2018) . Patiënten die PR bereiken in alle parameters behalve het aantal lymfocyten, worden voor de doeleinden van het Protocol beschouwd als een PR met lymfocytose. CR's moeten worden bevestigd door beenmergbiopsie/aspiraat.

   Gezien het bekende werkingsmechanisme van BCR-remmende middelen, waaronder acalabrutinib, en de behandelingsgerelateerde lymfocytose die vaak wordt waargenomen tijdens de behandeling met acalabrutinib, zal geïsoleerde behandelingsgerelateerde lymfocytose (bij gebrek aan ander klinisch, CT- of laboratoriumbewijs van ziekteprogressie) niet als progressieve ziekte worden beschouwd. Deze aanpak wordt ondersteund door de IWCLL-richtlijnen (Hallek 2018).

5. Veiligheid, monitoring en rapportage: Een ongewenst voorval (AE) is een ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een geneesmiddel krijgt toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met de behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met het geneesmiddel.

   PETHEMA Foundation heeft Geneesmiddelenbewakingsfuncties gedelegeerd aan de Geneesmiddelenbewakingsafdeling van de CRO Dynamic Science S.L.

6. Waarschuwingen, voorzorgsmaatregelen en bijwerkingen: Acalabrutinib is gecontra-indiceerd bij proefpersonen met een klinisch significante overgevoeligheid voor de verbinding zelf of voor de hulpstoffen in de formulering.

   Hemorragische voorvallen, waaronder CZS-, respiratoire en gastro-intestinale bloedingen, zijn gemeld in klinische onderzoeken met acalabrutinib. Het mechanisme voor bloeding is niet goed begrepen.

   Ernstige infecties, waaronder fatale voorvallen, zijn gemeld in klinische studies met acalabrutinib. De meest gemelde infectie van graad 3 of 4 was longontsteking. Gevallen van reactivering van het hepatitis B-virus (resulterend in leverfalen en overlijden in 1 geval) en gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie zijn voorgekomen bij proefpersonen met hematologische maligniteiten.

   Cytopenieën: Graad 3 of 4 cytopenieën, waaronder neutropenie, anemie en trombocytopenie die tijdens de behandeling zijn opgetreden, zijn opgetreden in klinische onderzoeken met acalabrutinib.

   Voorvallen van tweede primaire maligniteiten, waaronder niet-huidcarcinomen, zijn gemeld in klinische studies met acalabrutinib. De meest gemelde was huidkanker.

   Voorvallen van atriumfibrilleren/-fladderen zijn gemeld in klinische onderzoeken met acalabrutinib, met name bij proefpersonen met cardiale risicofactoren, hypertensie, diabetes mellitus, acute infecties en een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren. Het mechanisme voor atriale fibrillatie is niet goed begrepen.

   Onderwerpen moeten worden beheerd volgens de richtlijnen van de instelling met ondersteunende zorg en diagnostische evaluaties zoals klinisch geïndiceerd.

7. Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties: Acalabrutinib wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A; de blootstelling wordt beïnvloed bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inductoren of -remmers. Bijgevolg moet het gelijktijdige gebruik van sterke remmers/inductoren van CYP3A indien mogelijk worden vermeden. Proefpersonen die behandeling met sterke remmers van CYP3A nodig hebben, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen.

   Proefpersonen dienen het gebruik van calciumcarbonaatbevattende geneesmiddelen of supplementen te vermijden gedurende een periode van ten minste 2 uur vóór en 2 uur na inname van acalabrutinib. Het gebruik van omeprazol, esomeprazol, lansoprazol of andere protonpompremmers tijdens het gebruik van acalabrutinib wordt niet aanbevolen vanwege een mogelijke afname van de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel. Voor proefpersonen die H2-antagonisten nodig hebben, is de aanbeveling dat acalabrutinib ten minste 2 uur vóór de H2-antagonist wordt ingenomen.

8. Behandelingsgerelateerde lymfocytose wordt voor de toepassing van dit protocol gedefinieerd als een verhoging van het aantal bloedlymfocyten van ≥50% ten opzichte van de uitgangswaarde. Acalabrutinib-geassocieerde behandelingsgerelateerde lymfocytose treedt over het algemeen op binnen de eerste weken van de behandeling, piekt binnen de eerste paar maanden en verdwijnt langzaam. Patiënten met behandelingsgerelateerde lymfocytose moeten de onderzoeksbehandeling blijven volgen en doorgaan met alle studiegerelateerde procedures.
9. Zodra de volledige studie is uitgelegd, zal schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen van de patiënt, wettelijke voogd of vertegenwoordiger voordat deelname aan de studie wordt gestart.
10. Om de privacy van de patiënt te respecteren, zullen patiënten worden geïdentificeerd op basis van het patiëntnummer in alle casusrapportformulieren, verantwoordingslogboeken voor onderzoeksgeneesmiddelen, onderzoeksrapporten en communicatie. De vertrouwelijkheid van patiënten zal worden bewaard en hun identiteit zal niet worden bekendgemaakt voor zover toegestaan ​​door de wet en relevante regelgeving. Verordening (EU) 2016/679 van het Europees Parlement en de Raad van 27 april 2016 betreffende de bescherming van natuurlijke personen in verband met de verwerking van persoonsgegevens en het vrije verkeer van die gegevens, en organieke wet 3/2018 van 5 december over de bescherming van persoonsgegevens en garantie van digitale rechten.
11. Voortijdige stopzetting van de studie: Deze studie kan voortijdig worden stopgezet als er naar de mening van de opdrachtgever een voldoende gegronde reden voor is.
12. Gegevensregistratie en -opslag: De onderzoeker zal alle onderzoeksdossiers bewaren in overeenstemming met de ICH-GCP-vereisten en de huidige regelgeving.
13. Verantwoordelijkheid en verzekering: De Sponsor heeft een verzekeringspolis afgesloten die, in zijn algemene voorwaarden, de aansprakelijkheid dekt voor schade veroorzaakt aan deelnemers en voortvloeiend uit dit onderzoek, volledig uitgevoerd in overeenstemming met zowel het wetenschappelijke Protocol als de toepasselijke wetgeving en professionele normen.