Estudio para investigar el uso de acalabrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica

Ensayo aleatorizado, abierto, de grupos paralelos, multicéntrico, de fase III con dos brazos, uno con acalabrutinib (Brazo A) y el otro con el estándar de atención para el manejo de pacientes en etapa A temprana de Binet "observación clínica (ver y esperar )" (Brazo B) en pacientes con LLC en etapa temprana no tratada y factores de riesgo para la progresión temprana de la enfermedad. El riesgo temprano de progresión de la enfermedad se definirá mediante el índice de pronóstico GCLLSG: se requieren puntuaciones de riesgo intermedias (3-5), altas (6-10) o muy altas (11-14) para incluirlas en el estudio. La aleatorización se gestionará a través de un sistema IRT:

• Grupo A (65 pacientes): Los pacientes asignados al grupo A recibirán acalabrutinib como una cápsula de 100 mg por vía oral dos veces al día en un programa continuo hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro temprano.
• Brazo B (65 pacientes): Los pacientes asignados al brazo B permanecerán en el enfoque w&w hasta la progresión de la enfermedad o el retiro temprano.

El período de inscripción se estima en 24 meses. Un ciclo de tratamiento se define como una duración de 28 días.

La duración del estudio será de 60 meses desde la inclusión del primer paciente hasta que el último paciente haya realizado la última visita de seguimiento.

1. Periodos de participación de los pacientes en el estudio

   • Fase de selección: después de proporcionar el Formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) por escrito para participar en el estudio, se evaluará la elegibilidad de los pacientes, las características iniciales y los factores de riesgo, durante un período de selección de hasta 28 días antes de la aleatorización.
   • Fase de tratamiento/observación: La fase de tratamiento/observación se extiende desde la aleatorización hasta la progresión sintomática de la enfermedad, toxicidad inaceptable o retiro temprano. Un ciclo de tratamiento se define como una duración de 28 días.
   • Visita de sospecha de progresión de la enfermedad: se debe realizar una visita en cualquier momento cuando se sospeche la progresión de la enfermedad. Si se confirma la progresión, se realizará un seguimiento del paciente cada 6 meses para evaluar el estado de supervivencia y la recepción de la terapia antileucémica posterior hasta la muerte, el retiro del paciente, la pérdida durante el seguimiento o la terminación del estudio, lo que ocurra primero. La decisión del tratamiento subsiguiente dependerá del investigador y, en general, debe seguir la práctica habitual.
   • Visita de finalización del tratamiento/observación: para los pacientes que reciben acalabrutinib, la visita de finalización del tratamiento se realizará dentro de los 30 días (± 3 días) después de la última dosis de administración o progresión del tratamiento. Para los pacientes que permanecen en el enfoque w&w, la visita de finalización de la observación se realizará dentro de los 30 días posteriores a la progresión.
   • Seguimiento de la progresión (pre-PD FU): los pacientes que suspendan el tratamiento del estudio sin una progresión confirmada (de acuerdo con las pautas de iwCLL) seguirán siendo objeto de un seguimiento de la progresión cada 4 meses (±7 días) durante los primeros 24 meses del estudio. luego cada 6 meses (±7 días) hasta progresión o cierre del estudio.

   Ya no se realizarán visitas de estudio a los pacientes que hayan retirado su consentimiento informado, hayan fallecido o se hayan perdido durante el seguimiento.

2. Fármaco del estudio - dosis y administración:

   Acalabrutinib se administra por vía oral y es adecuado para formular en cápsulas. Acalabrutinib será suministrado por ASTRAZENECA FARMACÉUTICA ESPAÑA, S.A., en nombre del Promotor, en forma de cápsulas de gelatina dura de 100 mg para administración oral. Acalabrutinib se puede tomar con o sin alimentos. Dado que acalabrutinib es metabolizado por CYP3A, se debe advertir a los sujetos que no utilicen remedios herbales o suplementos dietéticos (en particular, la hierba de San Juan, que es un potente inductor de CYP3A). De lo contrario, los sujetos deben mantener una dieta normal a menos que se requieran modificaciones para controlar un EA como diarrea, náuseas o vómitos.

3. Descripción de Procedimientos

   • Confirmación de elegibilidad: realice todos los procedimientos y evaluaciones necesarios para documentar que el paciente cumple con cada criterio de elegibilidad.
   • Historial médico: incluirá signos y síntomas médicos concurrentes basados ​​en los documentos disponibles y el historial del paciente.
   • Eventos adversos: Todas las incidencias médicas que cumplan con la definición reglamentaria aceptada de EA deben registrarse desde el momento en que se firma el formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (en el brazo A) o progresión (en ambos brazos).
   • Examen Físico, Signos Vitales, Altura y Peso, ECOG. Esto incluirá el examen del sistema linfático, el bazo y el hígado también. se realizará en cada visita durante el estudio.
   • Estadio clínico Rai/Binet: se utilizará un sistema de estadificación Binet o Rai en cada visita del estudio (excepto el día 15 del ciclo 1 y el día 15 del ciclo 2) para estratificar a los pacientes según el riesgo de la enfermedad.
   • Los síntomas relacionados con la enfermedad se evaluarán y recopilarán en cada visita del estudio.
   • Electrocardiograma (ECG) realizado solo en la selección.
   • Medicación concomitante: Todos los medicamentos desde 14 días antes del inicio de la administración del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio o de la progresión.
   • El índice de pronóstico del German CLL Study Group (GCLLSG) se determinará para cada paciente solo en la selección.
   • La escala de calificación de enfermedades acumulativas es una medida de condiciones médicas comórbidas que ayuda a caracterizar a los pacientes con morbilidad y ajuste concomitantes.
   • Serologías de hepatitis: Las serologías de hepatitis incluyen anticuerpo de hepatitis C, antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo de superficie de hepatitis B y anticuerpo central de hepatitis B.
   • Hematología: se realizará en cada visita por el laboratorio local e incluirá un hemograma completo.
   • Panel de coagulación: la medición del tiempo de protrombina/INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada se realizarán en la selección.
   • La química del suero se realizará localmente en cada visita (excepto el día 15 de los ciclos 1 y 2)
   • El aclaramiento de creatinina (Cockcroft-Gault) será evaluado (solo en la selección) por un laboratorio local.
   • Citogenético, CLL FISH Panel dentro de los 90 días previos a la inclusión en el estudio para detectar anomalías en los cromosomas 13q, 12, 11q y 17p debe evaluarse.
   • La sangre para inmunofenotipado (para diagnóstico), estado de mutación de IGVH y marcadores séricos (microglobulina B2 y timidina quinasa) se centralizará en el departamento de Hematología del Hospital Universitario de Vall d'Hebron. Se recolectarán muestras de sangre para todos los pacientes en la selección.
   • Los niveles de inmunoglobulina cuantitativa sérica (IgG, IgM, IgA) serán evaluados por un laboratorio local en la selección, el Día 1 de cada ciclo impar desde los Ciclos 3 al 12, el Día 1 de cada ciclo impar (para los Ciclos 13, 15, 17, 19 , 21 y 23), y luego cada 3 ciclos hasta progresión o cierre del estudio.
   • El laboratorio local realizará la prueba de Coombs (solo en la selección).
   • Tomografías computarizadas de cuello, tórax, abdomen y pelvis.
   • Se debe obtener un aspirado y/o una biopsia de médula ósea para confirmar la RC o confirmar la progresión citopénica y distinguir las causas autoinmunes de las relacionadas con el tratamiento. Además, se debe realizar una evaluación adicional de la médula en cualquier momento durante el seguimiento cuando el paciente haya eliminado la MRD de la sangre periférica. El aspirado de médula para confirmar RC debe tener una MRD basada en citometría de flujo; La MRD también debe analizarse en sangre periférica.
   • La evaluación de la respuesta general incluirá la evaluación de los exámenes físicos, el registro de los síntomas y las evaluaciones hematológicas. OR se evaluará el Día 1 del Ciclo 2, el Día 1 de los Ciclos 3 al 12 y el Día 1 de los Ciclos 13, 15, 17, 19, 21 y 23, y luego cada 3 ciclos hasta la progresión de la enfermedad o el cierre del estudio. Para los pacientes del grupo B, la evaluación de la respuesta se realizará el día 1 de cada 3 ciclos hasta la progresión o finalización del estudio.
   • Supervivencia general: después de la progresión, se realizará un seguimiento de los pacientes cada 6 meses para evaluar el estado de supervivencia y el inicio de terapias contra el cáncer posteriores hasta la muerte, el retiro del paciente, la pérdida durante el seguimiento o la terminación del estudio, lo que ocurra primero.
   • Biomarcadores: se recolectarán muestras de sangre para una evaluación exploratoria de biomarcadores al inicio y en la progresión. Las muestras a los meses 3, 6 y 12 serán opcionales y se recogerán en pacientes que hayan aceptado en el formulario de consentimiento informado.

4. Evaluaciones principales de eficacia Progresión sospechosa de la enfermedad: debe confirmarse con una tomografía computarizada (o una resonancia magnética, si la tomografía computarizada está contraindicada).

   Evaluación de la enfermedad: la respuesta objetiva se clasificará como RC, CR con recuperación incompleta de la médula ósea (CRi), remisión parcial nodular (nPR), respuesta parcial (PR), enfermedad estable o enfermedad progresiva, todo según los criterios de IWCLL (Hallek 2018) . Los pacientes que alcancen PR en todos los parámetros excepto el recuento de linfocitos serán considerados PR con linfocitosis, a los efectos del Protocolo. Las RC deben confirmarse mediante biopsia/aspirado de médula ósea.

   Dado el mecanismo de acción conocido de los agentes inhibidores de BCR, incluido acalabrutinib, y la linfocitosis relacionada con el tratamiento observada con frecuencia durante el tratamiento con acalabrutinib, la linfocitosis aislada relacionada con el tratamiento (en ausencia de otras pruebas clínicas, de TC o de laboratorio de progresión de la enfermedad) no debe considerarse enfermedad progresiva. Este enfoque está respaldado por las pautas de IWCLL (Hallek 2018).

5. Seguridad, Monitoreo y Reporte: Un evento adverso (AA) es cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administró un medicamento y que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento. Por lo tanto, un AA puede ser cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorable y no intencionado asociado temporalmente con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con el medicamento.

   Fundación PETHEMA ha delegado funciones de Farmacovigilancia en el Departamento de Farmacovigilancia de CRO Dynamic Science S.L.

6. Advertencias, precauciones y efectos adversos: Acalabrutinib está contraindicado en sujetos con hipersensibilidad clínicamente significativa al compuesto en sí o a los excipientes en su formulación.

   En ensayos clínicos con acalabrutinib se han informado eventos hemorrágicos, que incluyen hemorragia del SNC, respiratoria y gastrointestinal. El mecanismo de la hemorragia no se conoce bien.

   En estudios clínicos con acalabrutinib se han notificado infecciones graves, incluidos acontecimientos mortales. La infección de grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia fue la neumonía. Se han producido casos de reactivación del virus de la hepatitis B (con resultado de insuficiencia hepática y muerte en 1 caso) y casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva en sujetos con neoplasias malignas hematológicas.

   Citopenias: se han producido citopenias de Grado 3 o 4 emergentes del tratamiento, incluidas neutropenia, anemia y trombocitopenia, en estudios clínicos con acalabrutinib.

   Se han notificado eventos de segundas neoplasias malignas primarias, incluidos carcinomas no cutáneos, en estudios clínicos con acalabrutinib. El más frecuente fue el cáncer de piel.

   Se han informado eventos de fibrilación/aleteo auricular en estudios clínicos con acalabrutinib, particularmente en sujetos con factores de riesgo cardíaco, hipertensión, diabetes mellitus, infecciones agudas y antecedentes de fibrilación auricular. El mecanismo de la fibrilación auricular no se conoce bien.

   Los sujetos deben manejarse según las pautas institucionales con atención de apoyo y evaluaciones de diagnóstico según lo indicado clínicamente.

7. Interacciones farmacológicas: Acalabrutinib se metaboliza parcialmente por CYP3A; su exposición se ve afectada cuando se administra junto con inductores o inhibidores potentes de CYP3A. En consecuencia, se debe evitar, cuando sea posible, el uso concomitante de inhibidores/inductores potentes de CYP3A. Los sujetos que requieran terapia con inhibidores potentes de CYP3A no deben participar en el estudio.

   Los sujetos deben evitar el uso de medicamentos o suplementos que contengan carbonato de calcio durante un período de al menos 2 horas antes y 2 horas después de tomar acalabrutinib. No se recomienda el uso de omeprazol, esomeprazol, lansoprazol o cualquier otro inhibidor de la bomba de protones mientras se toma acalabrutinib debido a una posible disminución en la exposición al fármaco del estudio. Para sujetos que requieren antagonistas H2, la recomendación es que acalabrutinib se tome al menos 2 horas antes que el antagonista H2.

8. La linfocitosis relacionada con el tratamiento, a los efectos de este Protocolo, se define como una elevación del recuento de linfocitos en sangre de ≥50 % en comparación con el valor inicial. La linfocitosis relacionada con el tratamiento asociada con acalabrutinib generalmente ocurre dentro de las primeras semanas de terapia, alcanza su punto máximo dentro de los primeros meses y se resuelve lentamente. Los pacientes con linfocitosis relacionada con el tratamiento deben permanecer en el tratamiento del estudio y continuar con todos los procedimientos relacionados con el estudio.
9. Una vez explicado el estudio completo, se obtendrá el Consentimiento Informado por escrito del paciente, tutor legal o representante antes de iniciar la participación en el estudio.
10. Con el fin de respetar la privacidad del paciente, los pacientes serán identificados por número de paciente en todos los formularios de informes de casos, registros de responsabilidad de medicamentos del estudio, informes de estudios y comunicaciones. Se mantendrá la confidencialidad de los pacientes y no se divulgará su identidad en la medida permitida por la ley y las reglamentaciones pertinentes. Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 27 de abril de 2016, relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos, y la Ley Orgánica 3/2018 de 5 de diciembre, sobre Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales.
11. Interrupción anticipada del estudio: este estudio puede interrumpirse anticipadamente si, en opinión del patrocinador, existe una causa razonable suficiente.
12. Registro y almacenamiento de datos: El investigador mantendrá todos los registros del estudio de conformidad con los requisitos de ICH-GCP y la normativa vigente.
13. Responsabilidad y seguro: El Patrocinador tiene contratada una póliza de seguro que cubre, en sus términos y condiciones, la responsabilidad por los daños causados ​​a los participantes y derivados de esta investigación, realizada con pleno cumplimiento tanto del Protocolo científico como de la legislación aplicable y las normas profesionales.