Studie för att undersöka användningen av Acalabrutinib vid behandling av patienter med kronisk lymfatisk leukemi

Randomiserad, öppen, parallell-grupp, multicenter, fas III-studie med två armar, en med acalabrutinib (arm A) och den andra med standardvård för hantering av tidig klinisk observation av Binet stadium A-patienter (watch & wait )" (arm B) hos patienter med obehandlat tidigt stadium av KLL och riskfaktorer för tidig sjukdomsprogression. Tidig risk för sjukdomsprogression kommer att definieras av GCLLSG prognostiska index: mellanliggande (3-5), höga (6-10) eller mycket höga (11-14) riskpoäng krävs för att inkluderas i studien. Randomisering kommer att hanteras genom ett IRT-system:

• Arm A (65 patienter): Patienter som tilldelats arm A kommer att få acalabrutinib som en kapsel på 100 mg oralt två gånger dagligen på ett kontinuerligt schema fram till sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller tidigt uttag.
• Arm B (65 patienter): Patienter som tilldelats arm B kommer att förbli på w&w-metoden tills sjukdomsprogression eller tidig utsättning.

Inskrivningstiden beräknas till 24 månader. En behandlingscykel definieras som 28 dagar.

Studiens varaktighet kommer att vara 60 månader från inkluderingen av den första patienten tills den sista patienten har genomfört det sista uppföljningsbesöket.

1. Perioder av patientens deltagande i studien

   • Screeningsfas: Efter att ha tillhandahållit det skriftliga formuläret för informerat samtycke (ICF) för att delta i studien, kommer patienter att utvärderas med avseende på lämplighet, baslinjeegenskaper och riskfaktorer, under en screeningperiod upp till 28 dagar före randomisering.
   • Behandlings-/observationsfasen: Behandlings-/observationsfasen sträcker sig från randomisering till symtomatisk sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller tidig utsättning. En behandlingscykel definieras som 28 dagar.
   • Misstänkt sjukdomsprogressionsbesök: Ett besök bör utföras när som helst när sjukdomsprogression misstänks. Om progression bekräftas kommer patienten att följas var 6:e ​​månad för att bedöma överlevnadsstatus och få efterföljande antileukemibehandling fram till dödsfall, patientavbrytande, förlust av uppföljning eller studieavbrott, beroende på vad som inträffar först. Det efterföljande behandlingsbeslutet kommer att vara upp till utredaren och bör i allmänhet följa rutinpraxis.
   • Behandlingsslut/observationsbesök: För patienter som får acalabrutinib kommer behandlingsslutbesöket att utföras inom 30 dagar (± 3 dagar) efter den sista dosen av behandlingsadministrering eller progression. För patienter som är kvar i w&w-metoden kommer slutobservationsbesöket att utföras inom 30 dagar efter progression.
   • Uppföljning för progression (Pre-PD FU): Patienter som avbryter studiebehandlingen utan bekräftad progression (enligt iwCLL-riktlinjerna) kommer att fortsätta följas för progression var fjärde månad (±7 dagar) under de första 24 månaderna av studien, sedan var 6:e ​​månad (±7 dagar) tills fortskridande eller studien avslutas.

   Studiebesök kommer inte längre att genomföras för patienter som har dragit tillbaka sitt informerade samtycke, har avlidit eller gått förlorade för uppföljning.

2. Studieläkemedel - dosering och administrering:

   Acalabrutinib administreras oralt och är lämpligt för formulering i kapslar. Acalabrutinib kommer att tillhandahållas av ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., på uppdrag av sponsorn, som hårda gelatinkapslar på 100 mg för oral administrering. Acalabrutinib kan tas med eller utan mat. Eftersom acalabrutinib metaboliseras av CYP3A, bör försökspersoner varnas från att använda naturläkemedel eller kosttillskott (särskilt johannesört, som är en potent CYP3A-inducerare). Annars bör försökspersoner hålla en normal diet såvida inte modifieringar krävs för att hantera en biverkning såsom diarré, illamående eller kräkningar.

3. Beskrivning av procedurer

   • Bekräftelse av behörighet: Utför alla nödvändiga procedurer och utvärderingar för att dokumentera att patienten uppfyller varje behörighetskriterium.
   • Medicinsk historia: kommer att inkludera samtidiga medicinska tecken och symtom baserat på tillgängliga dokument och patienthistorik.
   • Biverkningar: Alla medicinska händelser som uppfyller den accepterade regulatoriska definitionen av AE måste registreras från det att formuläret för informerat samtycke undertecknas till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet (i arm A) eller progression (i båda armarna).
   • Fysisk undersökning, vitala tecken, längd och vikt, ECOG. Detta kommer att omfatta lymfsystemet, mjälte och leverundersökning också. kommer att utföras vid varje besök under studien.
   • Rai/Binet i kliniskt stadium: Ett Binet- eller Rai-stadiesystem kommer att användas vid varje studiebesök (förutom på dag 15, cykel 1 och dag 15, cykel 2) för att stratifiera patienter enligt sjukdomsrisken.
   • Sjukdomsrelaterade symtom kommer att bedömas och samlas in vid varje studiebesök.
   • Elektrokardiogram (EKG) görs endast vid screening.
   • Samtidig medicinering: Alla mediciner från 14 dagar före start av studieläkemedelsadministrering till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet eller progression.
   • German CLL Study Group (GCLLSG) prognostiska index kommer att bestämmas för varje patient endast vid screening.
   • Cumulative Illness Rating Scale är ett mått på komorbida medicinska tillstånd som hjälper till att karakterisera patienter med samtidig sjuklighet och passform.
   • Hepatitserologier: Hepatitserologier inkluderar Hepatit C-antikropp, Hepatit B-ytantigen, Hepatit B-ytaantikropp och Hepatit B-kärnantikropp.
   • Hematologi: kommer att utföras vid varje besök av det lokala laboratoriet och kommer att innehålla ett fullständigt blodcellsräkning.
   • Koagulationspanel: Mätning av protrombintid/INR och aktiverad partiell tromboplastintid kommer att utföras vid screening.
   • Serumkemi kommer att utföras lokalt vid varje besök (förutom på dag 15 i cykel 1 och 2)
   • Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) kommer att utvärderas (endast vid screening) av lokalt laboratorium.
   • Cytogenetic, CLL FISH Panel inom 90 dagar före inkluderingen i studien för att upptäcka avvikelser i kromosomerna 13q, 12, 11q och 17p måste utvärderas.
   • Blod för immunfenotypning (för diagnos), IGVH-mutationsstatus och serummarkörer (B2-mikroglobulin och tymidinkinas) kommer att centraliseras till avdelningen för hematologi vid universitetssjukhuset i Vall d'Hebron. Blodprov kommer att samlas in för alla patienter vid screening.
   • Serumkvantitativa immunglobulinnivåer (IgG, IgM, IgA) kommer att utvärderas av lokalt laboratorium vid screening, på dag 1 i varje udda cykel från cyklerna 3 till 12, på dag 1 i varje udda cykel (för cyklerna 13, 15, 17, 19) , 21 och 23), och sedan var tredje cykel fram till progression eller studieavslutning.
   • Coombs test kommer att utföras (endast vid screening) av lokalt laboratorium.
   • CT-skanningar av nacke, bröst, buk och bäcken.
   • Benmärgsaspirat och/eller biopsi bör erhållas för att bekräfta CR, eller bekräfta cytopenisk progression och särskilja autoimmuna kontra behandlingsrelaterade orsaker. Dessutom bör en ytterligare märgbedömning göras när som helst under uppföljningen när patienten har rensat MRD från det perifera blodet. Märg aspirera för att bekräfta att CR bör ha en flödescytometri-baserad MRD; MRD bör också analyseras i perifert blod.
   • Övergripande svarsbedömning kommer att omfatta utvärdering av fysiska undersökningar, registrering av symtom och hematologiska utvärderingar. ELLER kommer att bedömas på dag 1 cykel 2, på dag 1 av cykel 3 till 12 och på dag 1 av cykel 13, 15, 17, 19, 21 och 23, och sedan var tredje cykel till sjukdomsprogression eller studieavslutning. För patienter i arm B kommer svarsbedömning att utföras på dag 1 av var tredje cykel till progression eller studieavslut.
   • Total överlevnad: Efter progression kommer patienter att följas var 6:e ​​månad för att bedöma överlevnadsstatus och påbörjande av efterföljande cancerterapier fram till döden, patientens tillbakadragande, förlust av uppföljning eller avslutad studie, beroende på vad som inträffar först.
   • Biomarkörer: Blodprover kommer att samlas in för en utforskande biomarkörbedömning vid baslinjen och vid progression. Prover i månad 3, 6 och 12 kommer att vara valfria och kommer att samlas in på patienter som har accepterat i formuläret för att informera samtycke.

4. Huvudsakliga effektutvärderingar Misstänkt sjukdomsprogression: bör bekräftas med en datortomografi (eller MRT, om datortomografi är kontraindicerad).

   Sjukdomsutvärdering: Objektiv respons kommer att kategoriseras som CR, CR med ofullständig benmärgsåterhämtning (CRi), nodulär partiell remission (nPR), partiell respons (PR), stabil sjukdom eller progressiv sjukdom - allt baserat på IWCLL-kriterier (Hallek 2018) . Patienter som uppnår PR i alla parametrar utom lymfocytantal kommer att betraktas som PR med lymfocytos i protokollets syften. CR måste bekräftas med benmärgsbiopsi/aspirat.

   Med tanke på den kända verkningsmekanismen för BCR-hämmande medel, inklusive acalabrutinib, och den behandlingsrelaterade lymfocytos som ofta observeras under behandling med acalabrutinib, kommer isolerad behandlingsrelaterad lymfocytos (i avsaknad av andra kliniska, CT- eller laboratoriebevis på sjukdomsprogression) inte betraktas som progressiv sjukdom. Detta tillvägagångssätt stöds av IWCLL:s riktlinjer (Hallek 2018).

5. Säkerhet, övervakning och rapportering: En biverkning (AE) är varje ogynnsam medicinsk händelse hos en patient eller klinisk undersökningsperson som administrerat ett läkemedel och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med behandlingen. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken, symtom eller sjukdom som är tillfälligt förknippad med användningen av ett läkemedel, oavsett om det anses relaterat till läkemedlet eller inte.

   PETHEMA Foundation har delegerat farmakovigilansfunktioner till farmakovigilansavdelningen vid CRO Dynamic Science S.L.

6. Varningar, försiktighetsåtgärder och biverkningar: Acalabrutinib är kontraindicerat hos patienter med kliniskt signifikant överkänslighet mot själva substansen eller mot hjälpämnena i dess formulering.

   Blödningshändelser, inklusive CNS, luftvägs- och gastrointestinala blödningar, har rapporterats i kliniska prövningar med acalabrutinib. Mekanismen för blödning är inte väl förstått.

   Allvarliga infektioner, inklusive fatala händelser, har rapporterats i kliniska studier med acalabrutinib. Den vanligast rapporterade grad 3 eller 4 infektionen var lunginflammation. Fall av reaktivering av hepatit B-virus (som resulterar i leversvikt och död i 1 fall) och fall av progressiv multifokal leukoencefalopati har förekommit hos patienter med hematologiska maligniteter.

   Cytopenier: behandlingsuppkommande cytopenier av grad 3 eller 4 inklusive neutropeni, anemi och trombocytopeni har förekommit i kliniska studier med acalabrutinib.

   Händelser av andra primära maligniteter, inklusive icke-hudkarcinom, har rapporterats i kliniska studier med acalabrutinib. Den vanligaste rapporterade var hudcancer.

   Händelser av förmaksflimmer/fladder har rapporterats i kliniska studier med acalabrutinib, särskilt hos patienter med hjärtriskfaktorer, hypertoni, diabetes mellitus, akuta infektioner och en tidigare historia av förmaksflimmer. Mekanismen för förmaksflimmer är inte väl förstått.

   Försökspersoner bör hanteras enligt institutionella riktlinjer med stödjande vård och diagnostiska utvärderingar enligt klinisk indikation.

7. Läkemedelsinteraktioner: Acalabrutinib metaboliseras delvis av CYP3A; dess exponering påverkas vid samtidig administrering med starka CYP3A-inducerare eller -hämmare. Följaktligen bör samtidig användning av starka hämmare/inducerare av CYP3A undvikas när så är möjligt. Patienter som behöver behandling med starka hämmare av CYP3A bör inte inkluderas i studien.

   Försökspersoner bör undvika användning av kalciumkarbonatinnehållande läkemedel eller kosttillskott under en period av minst 2 timmar före och 2 timmar efter att ha tagit acalabrutinib. Användning av omeprazol, esomeprazol, lansoprazol eller andra protonpumpshämmare medan du tar acalabrutinib rekommenderas inte på grund av en potentiell minskning av exponeringen av studieläkemedlet. För försökspersoner som behöver H2-antagonister är rekommendationen att acalabrutinib tas minst 2 timmar före H2-antagonisten.

8. Behandlingsrelaterad lymfocytos, i detta protokolls syften, definieras som en ökning av antalet blodlymfocyter på ≥50 % jämfört med baslinjen. Acalabrutinib-associerad behandlingsrelaterad lymfocytos inträffar vanligtvis inom de första veckorna av behandlingen, toppar inom de första månaderna och försvinner långsamt. Patienter med behandlingsrelaterad lymfocytos bör fortsätta med studiebehandling och fortsätta med alla studierelaterade procedurer.
9. När hela studien har förklarats kommer skriftligt informerat samtycke att erhållas från patienten, vårdnadshavare eller representant innan deltagande i studien påbörjas.
10. För att respektera patientens integritet kommer patienter att identifieras med patientnummer i alla fallrapportformulär, loggar för studieläkemedelsansvar, studierapporter och kommunikationer. Patienternas konfidentialitet kommer att bevaras och deras identitet kommer inte att avslöjas i den mån lagen och relevanta bestämmelser tillåter det. Europaparlamentets och rådets förordning (EU) 2016/679 av den 27 april 2016 om skydd för fysiska personer med avseende på behandling av personuppgifter och det fria flödet av sådana uppgifter och organisk lag 3/2018 av 5 december om skydd eller personuppgifter och garanti för digitala rättigheter.
11. Avbrytande av studien i förtid: Denna studie kan avbrytas tidigt om det enligt sponsorns åsikt finns tillräckliga skäl.
12. Dataregistrering och lagring: Utredaren kommer att föra alla studieregister i enlighet med ICH-GCP-kraven och gällande bestämmelser.
13. Ansvar och försäkring: Sponsorn har tecknat en försäkring som i sina villkor täcker ansvaret för skador som orsakats deltagare och som härrör från denna forskning, utförd helt i enlighet med både det vetenskapliga protokollet och tillämplig lag och professionella standarder.