Étude pour étudier l'utilisation de l'acalabrutinib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Essai randomisé, ouvert, en groupes parallèles, multicentrique, de phase III avec deux bras, l'un avec l'acalabrutinib (Bras A) et l'autre avec le standard de soins pour la prise en charge des patients au stade précoce de Binet A « observation clinique (regarder et attendre ) » (bras B) chez des patients atteints de LLC à un stade précoce non traité et présentant des facteurs de risque de progression précoce de la maladie. Le risque précoce de progression de la maladie sera défini par l'indice pronostique GCLLSG : des scores de risque intermédiaires (3-5), élevés (6-10) ou très élevés (11-14) doivent être inclus dans l'étude. La randomisation sera gérée par un système IRT :

• Bras A (65 patients) : les patients affectés au bras A recevront de l'acalabrutinib sous la forme d'une gélule de 100 mg par voie orale deux fois par jour selon un schéma continu jusqu'à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou arrêt précoce.
• Bras B (65 patients) : les patients affectés au bras B resteront sous l'approche w&w jusqu'à la progression de la maladie ou l'arrêt précoce.

La période d'inscription est estimée à 24 mois. Un cycle de traitement est défini comme une durée de 28 jours.

La durée de l'étude sera de 60 mois à partir de l'inclusion du premier patient jusqu'à ce que le dernier patient ait terminé la dernière visite de suivi.

1. Périodes de participation des patients à l'étude

   • Phase de sélection : Après avoir fourni le formulaire de consentement éclairé (ICF) écrit pour participer à l'étude, les patients seront évalués pour l'éligibilité, les caractéristiques de base et les facteurs de risque, au cours d'une période de sélection jusqu'à 28 jours avant la randomisation.
   • Phase de traitement/observation : La phase de traitement/observation s'étend de la randomisation jusqu'à la progression symptomatique de la maladie, une toxicité inacceptable ou un retrait précoce. Un cycle de traitement est défini comme une durée de 28 jours.
   • Visite en cas de suspicion de progression de la maladie : une visite doit être effectuée à tout moment lorsque la progression de la maladie est suspectée. Si la progression est confirmée, le patient sera suivi tous les 6 mois pour évaluer l'état de survie et la réception d'un traitement antileucémique ultérieur jusqu'au décès, au retrait du patient, à la perte de suivi ou à la fin de l'étude, selon la première éventualité. La décision de traitement ultérieure appartiendra à l'investigateur et doit généralement suivre la pratique de routine.
   • Visite de fin de traitement/d'observation : pour les patients recevant de l'acalabrutinib, la visite de fin de traitement sera effectuée dans les 30 jours (± 3 jours) suivant l'administration ou la progression de la dernière dose de traitement. Pour les patients restant dans l'approche w&w, la visite de fin d'observation sera effectuée dans les 30 jours suivant la progression.
   • Suivi de la progression (pré-PD FU) : les patients qui arrêtent le traitement à l'étude sans progression confirmée (selon les directives iwCLL) continueront à être suivis pour la progression tous les 4 mois (±7 jours) pendant les 24 premiers mois de l'étude, puis tous les 6 mois (±7 jours) jusqu'à progression ou clôture de l'étude.

   Les visites d'étude ne seront plus effectuées pour les patients qui ont retiré leur consentement éclairé, sont décédés ou ont été perdus de vue.

2. Médicament à l'étude - posologie et administration :

   L'acalabrutinib est administré par voie orale et convient à la formulation en gélules. L'acalabrutinib sera fourni par ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., au nom du promoteur, sous forme de gélules de gélatine dure de 100 mg pour administration orale. L'acalabrutinib peut être pris avec ou sans nourriture. L'acalabrutinib étant métabolisé par le CYP3A, les sujets doivent être mis en garde contre l'utilisation de remèdes à base de plantes ou de compléments alimentaires (en particulier le millepertuis, qui est un puissant inducteur du CYP3A). Sinon, les sujets doivent maintenir un régime alimentaire normal à moins que des modifications ne soient nécessaires pour gérer un EI tel que la diarrhée, des nausées ou des vomissements.

3. Description des procédures

   • Confirmation d'éligibilité : Effectuez toutes les procédures et évaluations nécessaires pour documenter que le patient répond à chaque critère d'éligibilité.
   • Antécédents médicaux : inclura les signes et symptômes médicaux simultanés basés sur les documents disponibles et les antécédents du patient.
   • Événements indésirables : tous les événements médicaux qui répondent à la définition réglementaire acceptée de l'EI doivent être enregistrés à partir du moment où le formulaire de consentement éclairé est signé jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (dans le groupe A) ou la progression (dans les deux groupes).
   • Examen physique, signes vitaux, taille et poids, ECOG. Cela comprendra également l'examen du système lymphatique, de la rate et du foie. sera effectué à chaque visite au cours de l'étude.
   • Stade clinique Rai/Binet : Un système de stadification Binet ou Rai sera utilisé à chaque visite d'étude (sauf le jour 15 du cycle 1 et le jour 15 du cycle 2) pour stratifier les patients en fonction du risque de maladie.
   • Les symptômes liés à la maladie seront évalués et recueillis à chaque visite d'étude.
   • Électrocardiogramme (ECG) effectué uniquement lors du dépistage.
   • Médicaments concomitants : tous les médicaments pris de 14 jours avant le début de l'administration du médicament à l'étude jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ou la progression.
   • L'indice pronostique du German CLL Study Group (GCLLSG) sera déterminé pour chaque patient uniquement lors de la sélection.
   • L'échelle d'évaluation des maladies cumulatives est une mesure des conditions médicales comorbides qui aide à caractériser les patients présentant une morbidité et une forme concomitantes.
   • Sérologies de l'hépatite : Les sérologies de l'hépatite comprennent l'anticorps de l'hépatite C, l'antigène de surface de l'hépatite B, l'anticorps de surface de l'hépatite B et l'anticorps central de l'hépatite B.
   • Hématologie : sera effectuée à chaque visite par le laboratoire local et comprendra une numération complète des cellules sanguines.
   • Panel de coagulation : la mesure du temps de prothrombine/INR et du temps de thromboplastine partielle activée sera effectuée lors du dépistage.
   • La chimie du sérum sera effectuée localement à chaque visite (sauf le jour 15 des cycles 1 et 2)
   • La clairance de la créatinine (Cockcroft-Gault) sera évaluée (uniquement lors du dépistage) par un laboratoire local.
   • Cytogénétique, CLL FISH Panel dans les 90 jours précédant l'inclusion dans l'étude pour détecter les anomalies des chromosomes 13q, 12, 11q et 17p doit être évalué.
   • Le sang pour l'immunophénotypage (pour le diagnostic), le statut de mutation IGVH et les marqueurs sériques (microglobuline B2 et thymidine kinase) seront centralisés dans le service d'hématologie de l'hôpital universitaire de Vall d'Hebron. Des échantillons de sang seront prélevés pour tous les patients lors du dépistage.
   • Les taux sériques quantitatifs d'immunoglobulines (IgG, IgM, IgA) seront évalués par le laboratoire local lors du dépistage, le jour 1 de chaque cycle impair des cycles 3 à 12, le jour 1 de chaque cycle impair (pour les cycles 13, 15, 17, 19 , 21 et 23), puis tous les 3 cycles jusqu'à progression ou clôture de l'étude.
   • Le test de Combes sera effectué (uniquement lors de la sélection) par un laboratoire local.
   • Scanners du cou, de la poitrine, de l'abdomen et du bassin.
   • Une aspiration de moelle osseuse et/ou une biopsie doivent être obtenues pour confirmer la RC, ou confirmer la progression cytopénique et distinguer les causes auto-immunes des causes liées au traitement. De plus, une nouvelle évaluation de la moelle osseuse doit être effectuée à tout moment au cours du suivi lorsque le patient a éliminé la MRD du sang périphérique. L'aspiration de moelle pour confirmer la RC doit avoir un MRD basé sur la cytométrie en flux ; La MRD doit également être analysée dans le sang périphérique.
   • L'évaluation de la réponse globale comprendra l'évaluation des examens physiques, l'enregistrement des symptômes et les évaluations hématologiques. La RO sera évaluée le jour 1 du cycle 2, le jour 1 des cycles 3 à 12 et le jour 1 des cycles 13, 15, 17, 19, 21 et 23, puis tous les 3 cycles jusqu'à la progression de la maladie ou la clôture de l'étude. Pour les patients du bras B, l'évaluation de la réponse sera effectuée le jour 1 de tous les 3 cycles jusqu'à la progression ou la fin de l'étude.
   • Survie globale : Après la progression, les patients seront suivis tous les 6 mois pour évaluer l'état de survie et le début des traitements anticancéreux ultérieurs jusqu'au décès, au retrait du patient, à la perte de suivi ou à la fin de l'étude, selon la première éventualité.
   • Biomarqueurs : des échantillons de sang seront prélevés pour une évaluation exploratoire des biomarqueurs au départ et à la progression. Les échantillons aux mois 3, 6 et 12 seront facultatifs et seront prélevés chez les patients qui ont accepté le formulaire de consentement éclairé.

4. Principales évaluations d'efficacité Progression suspectée de la maladie : doit être confirmée par un scanner (ou une IRM, si le scanner est contre-indiqué).

   Évaluation de la maladie : la réponse objective sera classée en RC, RC avec récupération incomplète de la moelle osseuse (CRi), rémission partielle nodulaire (nPR), réponse partielle (RP), maladie stable ou maladie évolutive, toutes basées sur les critères IWCLL (Hallek 2018) . Les patients qui obtiennent une RP pour tous les paramètres, à l'exception du nombre de lymphocytes, seront considérés comme une RP avec lymphocytose, aux fins du protocole. Les RC doivent être confirmées par biopsie/aspiration de la moelle osseuse.

   Compte tenu du mécanisme d'action connu des agents inhibiteurs du BCR, y compris l'acalabrutinib, et de la lymphocytose liée au traitement fréquemment observée pendant le traitement par l'acalabrutinib, une lymphocytose isolée liée au traitement (en l'absence d'autres preuves cliniques, CT ou de laboratoire de la progression de la maladie) ne pas être considérée comme une maladie évolutive. Cette approche est soutenue par les directives IWCLL (Hallek 2018).

5. Sécurité, surveillance et notification : Un événement indésirable (EI) est tout événement médical indésirable chez un patient ou un sujet d'investigation clinique ayant reçu un médicament et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec le traitement. Un EI peut donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et non intentionnel temporairement associé à l'utilisation d'un médicament, qu'il soit ou non considéré comme lié au médicament.

   La Fondation PETHEMA a délégué les fonctions de Pharmacovigilance au Département de Pharmacovigilance du CRO Dynamic Science S.L.

6. Avertissements, précautions et effets indésirables : L'acalabrutinib est contre-indiqué chez les sujets présentant une hypersensibilité cliniquement significative au composé lui-même ou aux excipients de sa formulation.

   Des événements hémorragiques, y compris des hémorragies du SNC, respiratoires et gastro-intestinales, ont été rapportés dans les essais cliniques avec l'acalabrutinib. Le mécanisme de l'hémorragie n'est pas bien compris.

   Des infections graves, y compris des événements mortels, ont été rapportées dans les études cliniques avec l'acalabrutinib. L'infection de grade 3 ou 4 la plus fréquemment signalée était la pneumonie. Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (entraînant une insuffisance hépatique et le décès dans 1 cas) et des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive sont survenus chez des sujets atteints d'hémopathies malignes.

   Cytopénies : des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues sous traitement, y compris une neutropénie, une anémie et une thrombocytopénie, sont survenues dans les études cliniques avec l'acalabrutinib.

   Des événements de seconds cancers primitifs, y compris des carcinomes non cutanés, ont été rapportés dans les études cliniques avec l'acalabrutinib. Le plus fréquemment signalé était le cancer de la peau.

   Des événements de fibrillation/flutter auriculaire ont été rapportés dans les études cliniques avec l'acalabrutinib, en particulier chez les sujets présentant des facteurs de risque cardiaque, une hypertension, un diabète sucré, des infections aiguës et des antécédents de fibrillation auriculaire. Le mécanisme de la fibrillation auriculaire n'est pas bien compris.

   Les sujets doivent être pris en charge conformément aux directives institutionnelles avec des soins de soutien et des évaluations diagnostiques selon les indications cliniques.

7. Interactions médicament-médicament : L'acalabrutinib est partiellement métabolisé par le CYP3A ; son exposition est affectée lorsqu'il est co-administré avec des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée dans la mesure du possible. Les sujets qui nécessitent un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ne doivent pas être inclus dans l'étude.

   Les sujets doivent éviter l'utilisation de médicaments ou de suppléments contenant du carbonate de calcium pendant une période d'au moins 2 heures avant et 2 heures après la prise d'acalabrutinib. L'utilisation d'oméprazole, d'ésoméprazole, de lansoprazole ou de tout autre inhibiteur de la pompe à protons lors de la prise d'acalabrutinib n'est pas recommandée en raison d'une diminution potentielle de l'exposition au médicament à l'étude. Pour les sujets nécessitant des antagonistes H2, la recommandation est que l'acalabrutinib soit pris au moins 2 heures avant l'antagoniste H2.

8. La lymphocytose liée au traitement, aux fins du présent protocole, est définie comme une élévation du nombre de lymphocytes sanguins ≥ 50 % par rapport à la valeur initiale. La lymphocytose liée au traitement associée à l'acalabrutinib survient généralement au cours des premières semaines de traitement, culmine au cours des premiers mois et se résorbe lentement. Les patients atteints de lymphocytose liée au traitement doivent continuer à suivre le traitement à l'étude et poursuivre toutes les procédures liées à l'étude.
9. Une fois l'étude complète expliquée, un consentement éclairé écrit sera obtenu du patient, du tuteur légal ou du représentant avant de commencer à participer à l'étude.
10. Afin de respecter la vie privée des patients, les patients seront identifiés par leur numéro de patient dans tous les formulaires de rapport de cas, les registres de comptabilité des médicaments à l'étude, les rapports d'étude et les communications. La confidentialité des patients sera maintenue et leur identité ne sera pas divulguée dans la mesure permise par la loi et les réglementations applicables. Règlement (UE) 2016/679 du Parlement européen et du Conseil du 27 avril 2016 relatif à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données, et loi organique 3/2018 du 5 décembre sur la Protection des Données Personnelles et la garantie des droits numériques.
11. Arrêt précoce de l'étude : cette étude peut être interrompue prématurément si, de l'avis du commanditaire, il existe un motif raisonnable suffisant.
12. Enregistrement et stockage des données : l'investigateur conservera tous les dossiers de l'étude conformément aux exigences de l'ICH-GCP et à la réglementation en vigueur.
13. Responsabilité et assurance : Le Promoteur a souscrit une police d'assurance couvrant, dans ses conditions, la responsabilité des dommages causés aux participants et découlant de cette recherche, réalisée dans le plein respect tant du Protocole scientifique que des lois et normes professionnelles applicables.