Undersøgelse for at undersøge brugen af ​​acalabrutinib til behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi

Randomiseret, åbent, parallel-gruppe, multicenter, fase III-forsøg med to arme, den ene med acalabrutinib (arm A) og den anden med standardbehandlingen til behandling af tidlige Binet-stadie A-patienter "klinisk observation (se og vent) )" (arm B) hos patienter med ubehandlet tidlig CLL og risikofaktorer for tidlig sygdomsprogression. Tidlig risiko for sygdomsprogression vil blive defineret af GCLLSG prognostisk indeks: mellemliggende (3-5), høje (6-10) eller meget høje (11-14) risikoscores er påkrævet for at blive inkluderet i undersøgelsen. Randomisering vil blive styret gennem et IRT-system:

• Arm A (65 patienter): Patienter tilknyttet arm A vil modtage acalabrutinib som én kapsel på 100 mg oralt to gange dagligt på et kontinuerligt skema indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller tidlig seponering.
• Arm B (65 patienter): Patienter tilknyttet arm B vil forblive på w&w tilgang indtil sygdomsprogression eller tidlig seponering.

Tilmeldingsperioden er estimeret til 24 måneder. En behandlingscyklus er defineret som en varighed på 28 dage.

Undersøgelsens varighed vil være på 60 måneder fra inklusion af den første patient til den sidste patient har gennemført det sidste opfølgningsbesøg.

1. Perioder med patientdeltagelse i undersøgelsen

   • Screeningsfase: Efter at have leveret den skriftlige Informed Consent Form (ICF) for at deltage i undersøgelsen, vil patienter blive evalueret for egnethed, baseline-karakteristika og risikofaktorer i en screeningsperiode op til 28 dage før randomisering.
   • Behandlings-/observationsfasen: Behandlings-/observationsfasen strækker sig fra randomisering til symptomatisk sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet eller tidlig abstinens. En behandlingscyklus er defineret som en varighed på 28 dage.
   • Mistænkt sygdomsprogressionsbesøg: Et besøg bør udføres på ethvert tidspunkt, hvor der er mistanke om sygdomsprogression. Hvis progression bekræftes, vil patienten blive fulgt hver 6. måned for at vurdere overlevelsesstatus og modtage efterfølgende antileukæmisk behandling indtil døden, patientens tilbagetrækning, tab til opfølgning eller undersøgelsesafslutning, alt efter hvad der kommer først. Den efterfølgende behandlingsbeslutning vil være op til investigator og bør generelt følge den rutinemæssige praksis.
   • Afslutning af behandling/observationsbesøg: For patienter, der får acalabrutinib, vil afslutningsbesøget blive udført inden for 30 dage (± 3 dage) efter den sidste dosis af behandlingsadministration eller progression. For patienter, der forbliver i w&w-tilgangen, vil slut-observationsbesøget blive udført inden for 30 dage efter progression.
   • Opfølgning for progression (Pre-PD FU): Patienter, der afbryder undersøgelsesbehandlingen uden bekræftet progression (i henhold til iwCLL-retningslinjer), vil fortsat blive fulgt for progression hver 4. måned (±7 dage) i de første 24 måneder af undersøgelsen, derefter hver 6. måned (±7 dage) indtil progression eller studieafslutning.

   Der vil ikke længere blive gennemført studiebesøg for patienter, der har trukket deres informerede samtykke tilbage, er døde eller er gået tabt til opfølgning.

2. Undersøgelseslægemiddel - dosering og administration:

   Acalabrutinib indgives oralt og er velegnet til formulering i kapsler. Acalabrutinib vil blive leveret af ASTRAZENECA FARMACÉUTICA SPAIN, S.A., på vegne af sponsoren, som hårde gelatinekapsler på 100 mg til oral administration. Acalabrutinib kan tages med eller uden mad. Da acalabrutinib metaboliseres af CYP3A, bør forsøgspersoner advares mod at bruge naturlægemidler eller kosttilskud (især perikon, som er en potent CYP3A-inducer). Ellers bør forsøgspersoner opretholde en normal kost, medmindre ændringer er nødvendige for at håndtere en AE, såsom diarré, kvalme eller opkastning.

3. Beskrivelse af procedurer

   • Bekræftelse af berettigelse: Udfør alle nødvendige procedurer og evalueringer for at dokumentere, at patienten opfylder hvert berettigelseskriterium.
   • Sygehistorie: vil omfatte samtidige medicinske tegn og symptomer baseret på tilgængelige dokumenter og patienthistorie.
   • Uønskede hændelser: Alle medicinske hændelser, der opfylder den accepterede regulatoriske definition af AE, skal registreres fra det tidspunkt, hvor formularen til informeret samtykke er underskrevet, indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (i arm A) eller progression (i begge arme).
   • Fysisk undersøgelse, vitale tegn, højde og vægt, ECOG. Dette vil også omfatte lymfesystemet, milt- og leverundersøgelse. vil blive udført ved hvert besøg under undersøgelsen.
   • Klinisk stadie Rai/Binet: Et Binet eller Rai stadiesystem vil blive brugt ved hvert studiebesøg (undtagen på dag 15 cyklus 1 og dag 15 cyklus 2) til at stratificere patienter i henhold til sygdomsrisikoen.
   • Sygdomsrelaterede symptomer vil blive vurderet og indsamlet ved hvert studiebesøg.
   • Elektrokardiogram (EKG) udføres kun ved screening.
   • Samtidig medicinering: Alle medikamenter fra 14 dage før påbegyndelse af studielægemiddeladministration til 30 dage efter sidste dosis af studielægemiddel eller progression.
   • German CLL Study Group (GCLLSG) prognostisk indeks vil kun blive bestemt for hver patient ved screening.
   • Cumulative Illness Rating Scale er et mål for komorbide medicinske tilstande, der hjælper med at karakterisere patienter med samtidig sygelighed og pasform.
   • Hepatitis-serologier: Hepatitis-serologier inkluderer Hepatitis C-antistof, Hepatitis B-overfladeantigen, Hepatitis B-overfladeantistof og Hepatitis B-kerneantistof.
   • Hæmatologi: vil blive udført ved hvert besøg af det lokale laboratorium og vil inkludere et komplet blodcelletal.
   • Koagulationspanel: Måling af protrombintid /INR og aktiveret partiel tromboplastintid vil blive udført ved screening.
   • Serumkemi vil blive udført lokalt ved hvert besøg (undtagen på dag 15 i cyklus 1 og 2)
   • Kreatininclearance (Cockcroft-Gault) vil blive evalueret (kun ved screening) af det lokale laboratorium.
   • Cytogenetic, CLL FISH Panel inden for 90 dage før inklusion i undersøgelsen for at påvise abnormiteter i kromosomerne 13q, 12, 11q og 17p skal evalueres.
   • Blod til immunfænotypning (til diagnose), IGVH-mutationsstatus og serummarkører (B2-mikroglobulin og thymidinkinase) vil blive centraliseret i hæmatologisk afdeling på Universitetshospitalet i Vall d'Hebron. Der vil blive udtaget blodprøver fra alle patienter ved screening.
   • Serumkvantitative immunoglobulinniveauer (IgG, IgM, IgA) vil blive evalueret af det lokale laboratorium ved screening, på dag 1 i hver ulige cyklus fra cyklus 3 til 12, på dag 1 i hver ulige cyklus (for cyklus 13, 15, 17, 19 , 21 og 23), og derefter hver 3. cyklus indtil progression eller studieafslutning.
   • Coombs test vil blive udført (kun ved screening) af det lokale laboratorium.
   • CT-scanninger af nakke, bryst, mave og bækken.
   • Knoglemarvsaspirat og/eller biopsi skal indhentes for at bekræfte CR eller bekræfte cytopenisk progression og skelne mellem autoimmune versus behandlingsrelaterede årsager. Derudover bør der udføres en yderligere marvsvurdering på ethvert tidspunkt under opfølgningen, når patienten har fjernet MRD fra det perifere blod. Marrow aspirate for at bekræfte, at CR skal have en flowcytometri-baseret MRD; MRD bør også analyseres i perifert blod.
   • Overordnet responsvurdering vil omfatte evaluering af fysiske undersøgelser, registrering af symptomer og hæmatologiske evalueringer. ELLER vil blive vurderet på dag 1 cyklus 2, på dag 1 i cyklus 3 til 12 og på dag 1 i cyklus 13, 15, 17, 19, 21 og 23 og derefter hver 3 cyklus til sygdomsprogression eller undersøgelsesafslutning. For patienter i arm B vil responsvurdering blive udført på dag 1 af hver 3 cyklus til progression eller undersøgelsesafslutning.
   • Samlet overlevelse: Efter progression vil patienterne blive fulgt hver 6. måned for at vurdere overlevelsesstatus og påbegyndelse af efterfølgende kræftbehandlinger indtil død, patienttilbagetrækning, tab til opfølgning eller studieafslutning, alt efter hvad der kommer først.
   • Biomarkører: Blodprøver vil blive indsamlet til en eksplorativ biomarkørvurdering ved baseline og ved progression. Prøver i måned 3, 6 og 12 vil være valgfrie og vil blive indsamlet hos patienter, der har accepteret i samtykkeerklæringen.

4. Vigtigste effektvurderinger Mistænkt sygdomsprogression: bør bekræftes med en CT-scanning (eller MR, hvis CT er kontraindiceret).

   Sygdomsevaluering: Objektiv respons vil blive kategoriseret som CR, CR med ufuldstændig knoglemarvsgendannelse (CRi), nodulær partiel remission (nPR), delvis respons (PR), stabil sygdom eller progressiv sygdom - alt sammen baseret på IWCLL-kriterier (Hallek 2018) . Patienter, der opnår PR i alle parametre undtagen lymfocyttal, vil blive betragtet som en PR med lymfocytose i protokollens formål. CR skal bekræftes ved knoglemarvsbiopsi/aspirat.

   I betragtning af den kendte virkningsmekanisme af BCR-hæmmende midler, herunder acalabrutinib, og den behandlingsrelaterede lymfocytose, der hyppigt observeres under behandling med acalabrutinib, vil isoleret behandlingsrelateret lymfocytose (i fravær af andre kliniske, CT- eller laboratoriebeviser for sygdomsprogression) ikke betragtes som progressiv sygdom. Denne tilgang understøttes af IWCLL-retningslinjerne (Hallek 2018).

5. Sikkerhed, overvågning og rapportering: En uønsket hændelse (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse i en patient eller klinisk forsøgsperson, der har fået indgivet et lægemiddel, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med behandlingen. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn, symptom eller sygdom, der er midlertidigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel, uanset om det anses for at være relateret til lægemidlet eller ej.

   PETHEMA Foundation har delegeret lægemiddelovervågningsfunktioner til lægemiddelovervågningsafdelingen i CRO Dynamic Science S.L.

6. Advarsler, forholdsregler og bivirkninger: Acalabrutinib er kontraindiceret til personer med klinisk signifikant overfølsomhed over for selve forbindelsen eller over for hjælpestofferne i dens formulering.

   Hæmoragiske hændelser, herunder CNS, luftvejs- og gastrointestinal blødning, er blevet rapporteret i kliniske forsøg med acalabrutinib. Mekanismen for blødning er ikke godt forstået.

   Alvorlige infektioner, herunder fatale hændelser, er blevet rapporteret i kliniske undersøgelser med acalabrutinib. Den hyppigst rapporterede grad 3 eller 4 infektion var lungebetændelse. Tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (som resulterer i leversvigt og død i 1 tilfælde) og tilfælde af progressiv multifokal leukoencefalopati er forekommet hos personer med hæmatologiske maligniteter.

   Cytopenier: Behandlingsudløste grad 3 eller 4 cytopenier inklusive neutropeni, anæmi og trombocytopeni er forekommet i kliniske undersøgelser med acalabrutinib.

   Hændelser af sekundære primære maligniteter, herunder ikke-hudkarcinomer, er blevet rapporteret i kliniske undersøgelser med acalabrutinib. Den hyppigst rapporterede var hudkræft.

   Hændelser af atrieflimren/fladder er blevet rapporteret i kliniske undersøgelser med acalabrutinib, især hos personer med hjerterisikofaktorer, hypertension, diabetes mellitus, akutte infektioner og en tidligere historie med atrieflimren. Mekanismen for atrieflimren er ikke godt forstået.

   Forsøgspersoner bør styres i henhold til institutionelle retningslinjer med understøttende behandling og diagnostiske evalueringer som klinisk indiceret.

7. Lægemiddelinteraktioner: Acalabrutinib metaboliseres delvist af CYP3A; dets eksponering påvirkes, når det administreres sammen med stærke CYP3A-inducere eller -hæmmere. Derfor bør samtidig brug af stærke hæmmere/inducere af CYP3A undgås, når det er muligt. Forsøgspersoner, der har behov for behandling med stærke CYP3A-hæmmere, bør ikke optages i undersøgelsen.

   Forsøgspersoner bør undgå brugen af ​​calciumcarbonatholdige lægemidler eller kosttilskud i en periode på mindst 2 timer før og 2 timer efter indtagelse af acalabrutinib. Brug af omeprazol, esomeprazol, lansoprazol eller andre protonpumpehæmmere, mens du tager acalabrutinib, anbefales ikke på grund af et potentielt fald i eksponeringen af ​​undersøgelseslægemidlet. For forsøgspersoner, der har behov for H2-antagonister, anbefales det, at acalabrutinib tages mindst 2 timer før H2-antagonisten.

8. Behandlingsrelateret lymfocytose er i denne protokols formål defineret som en stigning i blodlymfocyttal på ≥50 % sammenlignet med baseline. Acalabrutinib-associeret behandlingsrelateret lymfocytose forekommer generelt inden for de første uger af behandlingen, topper inden for de første par måneder og forsvinder langsomt. Patienter med behandlingsrelateret lymfocytose bør forblive i undersøgelsesbehandling og fortsætte med alle undersøgelsesrelaterede procedurer.
9. Når hele undersøgelsen er forklaret, vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten, værgen eller repræsentanten, før deltagelse i undersøgelsen påbegyndes.
10. For at respektere patientens privatliv vil patienter blive identificeret ved hjælp af patientnummer i alle sagsrapportformularer, logfiler for undersøgelseslægemiddelansvar, undersøgelsesrapporter og kommunikation. Patienternes fortrolighed vil blive holdt, og deres identitet vil ikke blive afsløret i det omfang, det er tilladt i henhold til loven og relevante bestemmelser. Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EU) 2016/679 af 27. april 2016 om beskyttelse af fysiske personer i forbindelse med behandling af personoplysninger og fri udveksling af sådanne data og organisk lov 3/2018 af 5. december om beskyttelse af personoplysninger og garanti for digitale rettigheder.
11. Tidlig afbrydelse af undersøgelsen: Denne undersøgelse kan afbrydes tidligt, hvis der efter sponsorens mening er tilstrækkelig rimelig grund.
12. Dataregistrering og opbevaring: Investigatoren vil opbevare alle undersøgelsesregistre i overensstemmelse med ICH-GCP-kravene og gældende regler.
13. Ansvar og forsikring: Sponsoren har tegnet en forsikring, der i sine vilkår og betingelser dækker ansvaret for skader påført deltagere og afledt af denne forskning, udført fuldt ud i overensstemmelse med både den videnskabelige protokol og gældende lov og faglige standarder.