MRA og ARB behandling i screening av primær aldosteronisme (EMIRA)

Primær aldosteronisme (PA) er en vanlig form for hypertensjon forårsaket av aldosteronsekresjon som er upassende for blodtrykk (BP) og volumstatus. Det involverer over 11 % av pasientene henvist til spesialiserte hypertensjonssentre, omtrent en femtedel av de med medikamentresistent hypertensjon og til og med en stor andel av de hypertensive pasientene som sees i allmennpraksis. Den eneste hovedsubtypen av PA som entydig kan diagnostiseres basert på post-adrenalektomi ved bruk av en "fem hjørner"-tilnærming er aldosteronproduserende adenom (APA).

Hos pasienter som gjennomgår screening for PA, anbefaler de gjeldende retningslinjene farmakologisk utvasking eller, mer korrekt, bytte til antihypertensiv terapi som ikke påvirker verdiene av plasmaaldosteronkonsentrasjon (PAC) og direkte reninkonsentrasjon (DRC) og derfor av aldosteron/renin-forholdet ( ARR). Denne behandlingen innebærer vanligvis en langtidsvirkende kalsiumkanalblokker, alene eller i kombinasjon med en alfablokker. En betydelig andel av hypertensive pasienter, omtrent en tredjedel, krever imidlertid mer komplekse terapier for å opprettholde akseptable blodtrykksnivåer. I tillegg har en andel, anslått til rundt 10 % av pasientene med PA, hypertensjon som er resistent mot vanlige antihypertensiva, som vist i PATWAY-2-studien. Det er verdt å merke seg at disse pasientene vanligvis viser en BP-senkende respons på mineralokortikoid-reseptorantagonister (MRA).

MRA fungerer som diuretika og stimulerer derfor renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), som kan forvirre resultatene av de diagnostiske testene, øke renin og dermed redusere ARR. Dette anses å øke frekvensen av falske negative tester. Dessuten tyder noen data på at MRA kan hemme syntesen av aldosteron. Dette er imidlertid fortsatt kontroversielt siden det ikke er noen prospektive studier i denne forbindelse. Derfor frarådes bruken av MRA, som effektivt kan kontrollere BP og hypokalemi under PA-screeningen, til tross for mangelen på solide prospektive studier i denne forbindelse.

Stimuleringen av SRAA, hvis den faktisk forekommer hos en pasient med PA, kan kontrolleres eller forhindres ved bruk av en angiotensin AT-1-reseptorblokker.

Derfor la etterforskerne frem en prospektiv observasjonsstudie med sikte på å undersøke, med en sammenligning innen pasienten, verdiene av PAC, DRC, ARR, serumkalium, i tillegg til blodtrykk, hos pasienter som er entydig diagnostisert med PA, som gjennomgikk screening og subtyping i utvasking fra konfunderende behandlinger i henhold til gjeldende retningslinjer, med verdiene produsert ved behandling med MRA (kanrenon) gitt alene eller i kombinasjon med en angiotensin AT-1-reseptorblokker (olmesartan).

Metoder:

Etterforskerne vil prospektivt rekruttere påfølgende PA-pasienter som tidligere har blitt studert i utvasking fra konfunderende behandlinger (første basale evaluering) og vil bli subtypet ved adrenal vene sampling (AVS) i Clinica dell'Ipertensione Arteriosa, University of Padova, Italia (andre basal evaluering). Inklusjonskriterier: pasienter mellom 18 og 75 år, diagnostisert med APA i henhold til retningslinjene, som vil gi skriftlig informert samtykke. Eksklusjonskriteriene omfatter avslag på å delta i studiet av historien om intoleranse eller allergi mot canrenon eller ARB.

Pasienter vil bli behandlet med kanrenon 50-100 mg oralt i 1 måned etterfulgt av kanrenon pluss olmesartan 10 eller 20 mg i ytterligere en måned. På slutten av hver måned vil de gjennomgå en klinisk og biokjemisk reevaluering for å undersøke effekten av begge behandlingene og sammenlignes med ARR-verdiene observert under utvasking (dvs. under den første og andre basale evalueringen).

Studere design:

Etter to biokjemiske og kliniske evalueringer under baseline-forhold og etter farmakologisk utvasking fra diuretika, betablokkere, ARB eller ACEI (ca. 4 uker) og MRA (ca. 6 uker), vil PA-pasienter bli behandlet med canrenon 50-100 mg oralt en gang daglig. Etter én og to uker dobles dosen om nødvendig for å kontrollere blodtrykket og serumkalium. Etter en måned med slik terapi vil de gjennomgå en klinisk og biokjemisk evaluering (FW1) på en måte som er identisk med de to basale evalueringene.

Deretter vil de fortsette med en kombinasjonsbehandling med kanrenon, ved oppnådd dose, pluss olmesartan som starter med 10 mg daglig for oral administrering, en dose som om nødvendig kan dobles for å oppnå normotensjon.

På slutten av den andre måneden av dobbeltterapien vil pasientene gjennomgå en biokjemisk re-evaluering ved Center of Hypertension (FW2) med metoder som er identiske med de som ble utført i de to baseline-evalueringene og etter en måned med kanrenon.

Denne protokollen brukes ofte i referansesenteret - UOSD hypertensjon for optimal forberedelse av pasienter med PA for eventuell intervensjon av laparoskopisk adrenalektomi.

Primært endepunkt:

Dette er en prospektiv, observasjonsstudie innen pasienten som tar sikte på å sammenligne, hos pasienter med PA, verdiene av PAC, DRC og ARR vurdert ved utvasking (eller i behandling med CCB og eller alfa-blokkere) med verdiene observert etter 1 måneds behandling med canrenone 50 eller 100 mg o.d. og etter ytterligere en måneds behandling med canrenone 50 eller 100 mg o.d. pluss olmesartan 10 mg eller 20 mg o.d.

Beregning av prøvestørrelse og statistisk analyse En statistisk evne til å oppdage eventuelle intra-pasientforskjeller i ormonale konsentrasjoner vil bli oppnådd ved å vurdere 40 pasienter.

Analysen av dataene vil initialt bli utført globalt (dvs. på hele kohorten) og deretter utført separat: hos pasienter med APA hvor diagnosen vil bli bekreftet ved adrenalektomi og biokjemisk oppfølging én måned etter operasjonen, og hos pasienter med PA. ikke lateralisert der den ene måneds oppfølgingen skal utføres.

Forventede resultater. Etterforskerne forventer å avgjøre om og hvordan MRA alene eller kombinert med en ARB ved doser som kontrollerer BP og hypokalemi, påvirker plasmakonsentrasjonen av PAC og DRC og derfor ARR.

Dersom resultatene av denne studien ikke vil vise en forvirrende effekt av den ene eller den andre behandlingen, kan denne studien åpne for å utføre screeningtestene for PA uten behov for å avbryte disse behandlingene og derfor med mulighet for å minimere risikoen pga. reduksjon av antihypertensiv terapi hos hypertensive pasienter.